«ویرایش ژن تکثیرشونده» دامنه اصلاح ژنتیکی را گسترش می‌دهد

این رویکرد تازه در «ویرایش ژن» (Gene Editing) با استفاده از ابزار شناخته‌شده «کریسپر» (CRISPR)، تلاش می‌کند بزرگ‌ترین مانع درمان‌های ژنتیکی یعنی ناتوانی در رساندن ابزار اصلاح به تعداد کافی از سلول‌های هدف را دور بزند. اکنون دانشمندان به جای افزایش بی‌پایان دُز تزریق یا پیچیده‌تر کردن روش‌های انتقال، راهی را آزمایش کرده‌اند که سلول‌های اصلاح‌شده را به ایستگاه‌های توزیع تبدیل می‌کند؛ تغییری که اگر ایمن و قابل‌کنترل باقی بماند، می‌تواند درمان بیماری‌های ارثی را وارد مرحله‌ای تازه کند.

از یک قیچی مولکولی تا بازنویسی ژنوم

کریسپر در اصل یک سازوکار دفاعی در باکتری‌ها بود. دانشمندان با مهندسی این سیستم، آن را به ابزاری تبدیل کردند که بتواند ژن‌ها را ببرد، خاموش کند یا اصلاح کند. بخش کلیدی این سیستم پروتئینی به نام «کَس۹» (Cas۹) است؛ پروتئینی که مانند قیچی عمل می‌کند. بر اساس تعاریف سایت «ساینس دایرکت» (Science Direct)، برای اینکه این قیچی بداند دقیقاً کجا را ببرد، از مولکولی به نام «آر‌ان‌ای راهنما» (Guide RNA) استفاده می‌شود؛ رشته‌ای کوتاه از اسید ریبونوکلئیک که مسیر دقیق هدف را مشخص می‌کند.

مجموعه کامل اطلاعات ژنتیکی هر انسان «ژنوم» (Genome) نام دارد. وقتی کَس۹ به کمک آر‌ان‌ای راهنما به نقطه مورد نظر در ژنوم می‌رسد، یک برش دقیق ایجاد می‌کند. پس از آن، سلول یا ژن معیوب را غیرفعال می‌کند یا امکان جایگزینی نسخه سالم را فراهم می‌سازد.

همین قابلیت بود که باعث شد نخستین درمان‌های مبتنی بر کریسپر برای بیماری‌ها وارد مرحله اجرا شوند. طبق مقاله منتشر شده در «پاب مد» (Pub Mad)، در آن روش‌ها، پزشکان سلول‌های بنیادی خون‌ساز را از بدن بیمار خارج می‌کردند، در محیط آزمایشگاه اصلاح می‌کردند و سپس دوباره به بدن بازمی‌گرداندند. این فرآیند که «ویرایش برون‌تنی» (Ex Vivo Editing) نام دارد، مؤثر، اما پیچیده و بسیار پرهزینه است.

گلوگاه اصلی درمان‌های ژنتیکی

بدن انسان از میلیارد‌ها سلول تشکیل شده است. برای اینکه یک بیماری ژنتیکی مهار شود، معمولاً باید درصد مشخصی از سلول‌های هدف اصلاح شوند. در برخی بیماری‌های خونی، اصلاح حدود ۲۰ درصد از سلول‌های بنیادی می‌تواند بهبود بالینی ایجاد کند. اما رساندن ابزار کریسپر به همین میزان از سلول‌ها نیز کار آسانی نیست.

در روش «ویرایش درون‌تنی» (In Vivo Editing)، ابزار ژنتیکی مستقیماً وارد بدن می‌شود. این روش بالقوه ساده‌تر و عمومی‌تر است، اما مشکل اصلی که توزیع ناکافی است؛ همچنان پابرجاست. بسیاری از سلول‌ها هرگز بسته ویرایش را دریافت نمی‌کنند و در نتیجه اثر درمان محدود می‌ماند.

اگر قرار باشد درمانی گسترده و مقرون‌به‌صرفه توسعه یابد، باید راهی برای افزایش دامنه اثر بدون افزایش شدید دُز پیدا شود. دُز بالاتر می‌تواند خطر واکنش‌های ناخواسته سیستم ایمنی را افزایش دهد و ایمنی درمان را کاهش دهد.

ایده‌ای که قواعد بازی را تغییر می‌دهد

با توجه به پژوهش جدید؛ رویکرد جدید بر پایه مفهومی شکل گرفته که می‌توان آن را «ویرایش ژنی خودتقویت‌شونده» (Self-Amplifying Gene Editing) نامید. سلولی که نخستین بار ابزار کریسپر را دریافت می‌کند، فقط اصلاح نمی‌شود؛ بلکه خودش به تولیدکننده بسته‌های جدید تبدیل می‌شود.

برای تحقق این ایده، پژوهشگران از سازوکاری الهام گرفته‌اند که ویروس‌ها برای خروج از سلول به کار می‌برند. بسیاری از ویروس‌ها پس از تکثیر، درون کیسه‌های کوچکی از غشای سلولی بسته‌بندی می‌شوند و از سلول جدا می‌شوند. این کیسه‌های ریز «وزیکول» (Vesicle) نام دارند؛ ساختار‌هایی کروی که می‌توانند با سلول‌های دیگر ادغام شوند و محتویات خود را منتقل کنند.

دانشمندان با اتصال پروتئین‌های ویروسی مسئول جوانه‌زنی به پروتئین کَس۹، کاری کردند که ابزار کریسپر درون همین وزیکول‌ها بسته‌بندی شود. در نتیجه، سلولی که بسته اولیه را دریافت می‌کند، وزیکول‌هایی حاوی کَس۹ و آر‌ان‌ای راهنما تولید کرده و آنها را به سلول‌های مجاور می‌فرستد. به زبان ساده، پیام ژنتیکی از یک سلول به سلول دیگر منتقل می‌شود.

نتایج اولیه چه می‌گویند؟

در آزمایش‌هایی که روی کبد موش‌ها انجام شد، تنها حدود ۴ درصد از سلول‌ها مستقیماً بسته ژنتیکی را دریافت کردند. اما در نهایت حدود ۱۲ درصد از سلول‌ها دچار ویرایش ژنتیکی شدند. این یعنی اثر اصلاح تقریباً سه برابر افزایش یافت.

در دنیای درمان‌های ژنتیکی، همین افزایش می‌تواند تعیین‌کننده باشد. اگر بتوان درصد اصلاح را از ۱۰ به ۳۰ رساند، ممکن است درمان از مرحله ناکارآمد به مرحله موفقیت بالینی برسد. علاوه بر این، اگر اثر درمانی از طریق تکثیر درون‌بدنی افزایش یابد، می‌توان از دُزهای پایین‌تر استفاده کرد. کاهش دُز معمولاً به معنای افزایش ایمنی و کاهش عوارض احتمالی است.

چرا کاهش دُز اهمیت دارد؟

وقتی ابزار‌های ژنتیکی وارد بدن می‌شوند، سیستم ایمنی ممکن است آنها را به عنوان عامل بیگانه شناسایی کند. واکنش‌های ایمنی شدید می‌تواند درمان را مختل کند یا حتی خطرناک باشد. به همین دلیل، یکی از چالش‌های مهم در توسعه درمان‌های ژنتیکی، ایجاد تعادل میان اثربخشی و ایمنی است.

اگر یک سلول بتواند خود به توزیع‌کننده تبدیل شود، نیاز به تزریق گسترده کاهش می‌یابد. این یعنی بار کمتری بر سیستم ایمنی تحمیل می‌شود و احتمال بروز التهاب یا پاسخ‌های ناخواسته کمتر خواهد بود.

سابقه ایده‌های خودتقویت‌شونده

ایده خودتقویت‌شدن در زیست‌فناوری کاملاً جدید نیست. برای مثال، به گزارش «پاب مد» (Pub Mad)؛ در برخی واکسن‌های «آر‌ان‌ای پیام‌رسان خودتقویت‌شونده» (Self-Amplifying mRNA Vaccines)، مولکول‌های آر‌ان‌ای پس از ورود به سلول، دستور ساخت نسخه‌های بیشتری از خود را می‌دهند. در آن روش، تکثیر درون همان سلول انجام می‌شود و به سلول‌های دیگر منتقل نمی‌شود.

اما در رویکرد تازه، انتقال میان سلولی نیز رخ می‌دهد؛ یعنی بسته اصلاحی می‌تواند از یک سلول به سلول دیگر حرکت کند و دامنه اثر را گسترش دهد.

هرچند نتایج اولیه امیدوارکننده است، اما هنوز پرسش‌های مهمی باقی مانده است. آیا این انتقال به طور کامل قابل کنترل است؟ آیا امکان دارد بسته‌های ژنتیکی به سلول‌های ناخواسته برسند؟ آیا تکثیر بیش از حد می‌تواند خطرآفرین باشد؟

در پزشکی ژنتیک، کنترل دقیق اهمیت حیاتی دارد. هر تغییر ناخواسته در ژنوم می‌تواند پیامد‌های پیش‌بینی‌نشده داشته باشد. به همین دلیل، پیش از ورود چنین فناوری‌ای به مرحله آزمایش انسانی، باید بررسی‌های ایمنی گسترده انجام شود.

چشم‌انداز آینده درمان‌های ژنتیکی

اگر این فناوری بتواند ایمن و قابل‌کنترل باقی بماند، می‌تواند افق‌های تازه‌ای بگشاید. بیماری‌های کبدی ارثی، اختلالات خونی، برخی بیماری‌های متابولیک و حتی برخی سرطان‌ها ممکن است از چنین رویکردی بهره ببرند.

تصور کنید تنها با رساندن بسته اولیه به درصد محدودی از سلول‌ها، موجی از اصلاح ژنتیکی در بافت هدف شکل بگیرد. چنین سناریویی می‌تواند هزینه درمان را کاهش دهد، دسترسی بیماران را افزایش دهد و درمان‌های ژنتیکی را از محدوده موارد خاص به حوزه گسترده‌تری وارد کند.

آیا عصر تازه‌ای آغاز شده است؟

ویرایش ژن طی یک دهه گذشته از یک کشف آزمایشگاهی به یک درمان واقعی تبدیل شده است. اکنون ایده تکثیر درون‌بدنی می‌تواند مرحله بعدی این تحول باشد. هنوز راهی طولانی تا کاربرد گسترده انسانی باقی مانده، اما نشانه‌ها حاکی از آن است که مرز‌های درمان ژنتیکی بار دیگر در حال جابه‌جایی است.

اگر این فناوری بتواند همان‌طور که در آزمایش‌های حیوانی نشان داده، اثر خود را تقویت کند، شاید در آینده نه‌چندان دور درمان برخی بیماری‌های ژنتیکی دیگر به معنای یک مداخله پرهزینه و محدود نباشد، بلکه به معنای آغاز یک اصلاح زنجیره‌ای در درون بدن باشد. تحولی که می‌تواند تعریف ما از درمان را بازنویسی کند.