مغز زنان با «کروموزوم X اضافی» محافظت می‌شود

مغز زنان یک برتری ژنتیکی پنهان دارد. در حالی که مردان تنها یک کروموزوم X دارند (Xy)، زنان دارای دو کروموزوم X هستند (XX) که یکی از آنها در ابتدای رشد به ظاهر خاموش می‌شود. اما اکنون محققان دانشگاه «فریدریش-الکساندر ارلانگن-نورنبرگ» (Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg) آلمان با استفاده از مدل‌های پیشرفته «ارگانوئید مغزی» () کشف کرده‌اند که این کروموزوم به‌کلی فراموش نشده است.

ارگانوئید مغزی یک بافت سه‌بعدی خودسازمان‌یافته است که از سلول‌های بنیادی جنینی انسان مشتق می‌شود. این ساختارها در آزمایشگاه رشد داده می‌شوند و به‌عنوان اندام‌های مینیاتوری و مصنوعی، شباهت‌هایی به مغز انسان دارند. ارگانوئیدهای مغزی قادر به تولید امواج الکتریکی مشابه مغز نوزادان نارس هستند و حتی می‌توانند به ربات‌ها متصل شوند. این مدل‌های سلولی به دانشمندان کمک می‌کنند تا فرآیندهای پیچیدهٔ رشد مغز و بیماری‌های عصبی مانند اوتیسم را بهتر درک کنند.

در طول رشد مغز، گروه‌هایی از سلول‌های عصبی، انتخابی بخش‌هایی از کروموزوم X خاموش را دوباره فعال می‌کنند و یک شبکه ایمنی توزیع‌شده ایجاد می‌نمایند. این مکانیسم به عنوان یک ذخیره ژنتیکی عمل می‌کند و زمانی که یک ژن معیوب روی کروموزوم X فعال وجود دارد، ژن سالم روی کروموزوم دوم می‌تواند تا حدی کمبود را جبران کند.

معمای چندصدساله کروموزوم X؛ از خاموشی تا بیداری انتخابی

تفاوت ژنتیکی اساسی بین زنان و مردان در دو کروموزوم جنسی است. مردان یک کروموزوم X و یک Y دارند، در حالی که زنان دو کروموزوم X دارا هستند. برای جلوگیری از بیان دوبرابری ژن‌های X، یکی از این کروموزوم‌ها در سلول‌های زنان در اوایل رشد جنینی در پدیده‌ای به نام غیرفعال‌سازی X خاموش می‌شود. این فرآیند که بیش از شش دهه شناخته شده، این سوال را ایجاد کرده بود که آیا این کروموزوم برای همیشه خاموش می‌ماند؟

پژوهش جدید تیم آلمانی به رهبری دکتر «اسون فالک» (Esun Falk) و دکتر «ماریسا کاروو» (Marisa Carvo) پاسخ شگفت‌انگیزی به این پرسش داده است. آنها با استفاده از «سلول‌های بنیادی پرتوان القایی» (iPSCs) سلول‌های بالغی که به حالت جنینی بازگردانده شده‌اند و رشد دادن آنها به ساختار‌های میکروسکوپی سه‌بعدی به نام ارگانوئید مغزی، توانستند مراحل اولیه رشد مغز انسان را در آزمایشگاه شبیه‌سازی کنند.

بیداری دوباره در بحبوحه رشد مغز

مشاهدات دقیق محققان نشان داد که غیرفعال‌سازی X کامل و مطلق نیست. در طول رشد مغز، به ویژه در سلول‌هایی که به سلول‌های عصبی تبدیل می‌شوند، ژن‌های انتخابی روی کروموزوم X به ظاهر خاموش، دوباره فعال می‌شوند.

دکتر فالک توضیح می‌دهد: «این فعال‌سازی مجدد به طور یکسان در همه سلول‌ها رخ نمی‌دهد، بلکه در گروه‌های مختلف سلولی متفاوت است. جالب اینجاست که در سلول‌هایی که تقسیم بیشتری کرده و سلول‌های مغزی بیشتری تولید می‌کنند، این فعال‌سازی مجدد بیشتر دیده می‌شود.»

این یافته به این معناست که مغز زنان دارای یک موزاییک سلولی است. یعنی در برخی سلول‌ها کروموزوم X مادری فعال است، در برخی دیگر کروموزوم X پدری، و در برخی هر دو تا حدی بیان می‌شوند. این تنوع، یک مزیت مهم ایجاد می‌کند.

آزمایش روی «سندروم بورینگ اوپیتز»

برای درک اهمیت بالینی این پدیده، محققان از ارگانوئید‌های مغزی به عنوان مدل «سندروم بورینگ اوپیتز» (Bohring-Opitz syndrome) استفاده کردند؛ یک اختلال ژنتیکی نادر که باعث ناهنجاری‌های تکاملی در مغز و سایر اندام‌ها می‌شود. این سندرم ناشی از جهش در ژنی به نام «اِم‌آی‌دی ۱» (MID۱) است که روی کروموزوم X قرار دارد.

ارگانوئید‌های مغزی زنانه که کروموزوم X دوم خود را تا حدی فعال کرده بودند، نشانه‌های بیماری خفیف‌تری داشتند. به عبارت دیگر، فعال‌سازی مجدد انتخابی کروموزوم X خاموش، مانند یک سیستم پشتیبان عمل کرده و توانست بخشی از عملکرد ژن معیوب روی کروموزوم X فعال را جبران کند.

چرا زنان کمتر تحت تاثیر قرار می‌گیرند؟

این کشف توضیح زیست‌شناختی محکمی برای الگویی ارائه می‌دهد که مدت‌ها در پزشکی مشاهده شده بود یعنی زنان در بسیاری از اختلالات ژنتیکی وابسته به کروموزوم X، علائم خفیف‌تر یا دیررسی نشان می‌دهند. در مردان که تنها یک کروموزوم X دارند، هر گونه جهش در ژن‌های این کروموزوم تمام سلول‌های بدن را تحت تاثیر قرار می‌دهد. اما در زنان، به لطف وجود دو کروموزوم X و موزاییک بودن بیان آنها، سلول‌های مغز این فرصت را دارند که از ژن سالم روی کروموزوم دوم استفاده کنند؛ حتی اگر آن کروموزوم در ابتدا خاموش شده باشد.

دکتر سوزان شوایگر از مرکز پزشکی دانشگاه ماینتس، در پژوهشی منتشر شده در سایت «نیچر» (Nature)، می‌گوید: «این کروموزوم دوم نه تنها به صورت فیزیکی وجود دارد، بلکه در طول رشد مغز واقعاً مورد استفاده قرار می‌گیرد. می‌توان آن را یک ذخیره ژنتیکی نامید.»

از درک تفاوت‌های جنسی تا درمان‌های آینده

این پژوهش پیامد‌های مهمی برای چند حوزه دارد؛ از جمله درک تفاوت‌های جنسی در بیماری‌های عصبی چرا که بسیاری از بیماری‌ها مانند اوتیسم، ناتوانی‌های ذهنی وابسته به X، و برخی انواع صرع در مردان شایع‌تر یا شدیدتر هستند. این تحقیق مکانیسم مولکولی احتمالی برای این تفاوت‌ها ارائه می‌دهد.

همچنین در درمان‌های مبتنی بر فعال‌سازی ژن موثر است. در درازمدت، این دانش می‌تواند به توسعه استراتژی‌های درمانی جدید منجر شود. اگر بتوانیم به طور مصنوعی ژن‌های سالم روی کروموزوم X خاموش را در بیماری‌های وابسته به X فعال کنیم، ممکن است بتوانیم علائم بیماری را کاهش دهیم. این تحقیق انجام شده در پزشکی شخصی‌شده بر اساس جنسیت نیز اهمیت دارد. این یافته بر اهمیت در نظر گرفتن جنسیت در تحقیقات پزشکی و آزمایشات بالینی تأکید می‌کند. مکانیسم‌های حفاظتی در زنان ممکن است پاسخ متفاوتی به درمان‌ها ایجاد کند.

برتری پنهان مغز زنانه

این تحقیق نشان می‌دهد که کروموزوم X دوم در زنان که مدت‌ها تصور می‌شد تنها یک آثار تاریخی ژنتیکی است؛ در واقع یک سیستم پشتیبان فعال است. مغز زنان با هوشمندی این منبع ژنتیکی اضافی را مدیریت می‌کند: آن را در ابتدا خاموش می‌کند تا از بیان بیش از حد جلوگیری شود، سپس در مکان‌ها و زمان‌های مناسب، بخش‌های مورد نیاز را دوباره فعال می‌نماید.

این کشف نه تنها توضیحی برای تفاوت‌های جنسی در بیماری‌های عصبی ارائه می‌دهد، بلکه پنجره‌ای جدید به سوی درک انعطاف‌پذیری و تاب‌آوری مغز انسان می‌گشاید. شاید در آینده بتوانیم از این مکانیسم طبیعی حفاظتی الهام بگیریم و راه‌های جدیدی برای کمک به همه بیماران چه زن و چه مرد با اختلالات ژنتیکی مغز توسعه دهیم. این مطالعه یادآوری می‌کند که تفاوت‌های زیستی بین زن و مرد تنها به باروری و هورمون‌ها محدود نمی‌شود، بلکه تا عمیق‌ترین لایه‌های سلولی و مولکولی مغز نیز گسترش می‌یابد.