نتیجه یک نظرسنجی در آمریکا:
نادرست تاخوردن حتی یک ژن میتواند به بیماری قلبی منجر شود
وقتی درباره بیماریهای ژنتیکی صحبت میکنیم، معمولاً به دنبال یک جهش یا نقص در «دیاِناِی» (DNA) میگردیم؛ تغییری که باعث میشود یک ژن درست عمل نکند و در نهایت بیماری شکل بگیرد. اما همیشه ماجرا به این سادگی نیست. گاهی مشکل نه فقط در خودِ اطلاعات ژنتیکی، بلکه در نحوه سازمانیافتن دیاِناِی درون سلول است. این موضوع بهویژه در بیماریهایی که از دوران جنینی و در روند شکلگیری اندامها بروز میکنند، اهمیت بیشتری پیدا میکند؛ چراکه عملکرد ژنها به نحوه قرار گرفتن و ارتباط بخشهای مختلف دیاِناِی نیز وابسته است.
در همین زمینه، آناتک با دکتر «کاترین اس. پولارد» (Katherine S. Pollard)؛ استاد «دانشگاه کالیفرنیا، سانفرانسیسکو» (University of California San Francisco) و مدیر «موسسه علوم داده و بیوتکنولوژی گلدستون» (Gladstone Institute of Data Science and Biotechnology) درباره یافتههای پژوهشگران در مورد نقش سازمانیافتگی دیاِناِی در بیماریهای ژنتیکی و ارتباط آن با نوعی ژن خاص و شکلگیری قلب گفتوگو کرده است.
دکتر کاترین اس. پولارد - Dr. Katherine S. Pollard
یکی از نمونههای جالب، ژن «تیبیایکس ۵» (TBX5) است؛ ژنی که نقش مهمی در شکلگیری قلب دارد. انسان معمولاً دو نسخه از این ژن دارد و ممکن است تصور کنیم اگر یکی از آنها از کار بیفتد، نسخه سالمِ دیگر بتواند وظیفه خود را انجام دهد. با این حال، در برخی افراد همین کاهش مقدار پروتئین TBX5 میتواند برای رشد طبیعی قلب کافی نباشد و به نقصهای مادرزادی قلب منجر شود.
پژوهشگران مؤسسه «گلدستون» (Gladstone) در مطالعهای که در مجله «ساینس» (Science) منتشر شده، سرنخ تازهای برای پاسخ به این سؤال پیدا کردهاند. آنها دریافتند که TBX5 فقط در فعال کردن ژنهای مهم برای رشد قلب نقش ندارد؛ بلکه به مرتب شدن و سازمانیافتن دیاِناِی هم کمک میکند. به زبان ساده، TBX5 را میتوان نوعی راهنما و تنظیمکننده در نظر گرفت که به بخشهای مختلف دیاِناِی کمک میکند در جای درست خود قرار بگیرند و با یکدیگر ارتباط برقرار کنند.
دیاِناِی رشتهای بسیار بلند است و باید در فضای کوچکی داخل سلول جا بگیرد. به همین دلیل، بخشهای مختلف آن به شکل منظمی در کنار هم قرار میگیرند. این نظم به قسمتهایی از دیاِناِی که از هم فاصله دارند اجازه میدهد با یکدیگر ارتباط برقرار کنند و ژنهای موردنیاز برای رشد قلب را فعال کنند. وقتی مقدار TBX5 به حدود نصف میزان طبیعی میرسد، این نظم به هم میخورد. در نتیجه، بعضی از ارتباطهای مهم میان بخشهای مختلف دیاِناِی شکل نمیگیرد و برخی ژنهای ضروری برای رشد قلب بهدرستی فعال نمیشوند.
برای بررسی این موضوع، پژوهشگران از سلولهای بنیادی انسانی استفاده کردند و آنها را به سلولهای عضله قلب تبدیل کردند. سپس دیاِناِی را در هزاران سلول بررسی کردند و با استفاده از روشهای محاسباتی، حجم زیادی از اطلاعات بهدستآمده را تحلیل کردند. این پژوهش نشان میدهد برای درک بعضی از بیماریهای ژنتیکی، شاید فقط دانستن اینکه «کدام ژن تغییر کرده است؟» کافی نباشد. گاهی باید بپرسیم «این تغییر چه اثری بر نحوه سازمانیافتن دیاِناِی گذاشته است؟»
اکثر مردم فکر میکنند ژنها فقط اطلاعات را در دیاِناِی ذخیره میکنند. چرا نحوهٔ تا خوردن دیاِناِی هم برای عملکرد سلول مهم است؟
هر سلول در بدن ما بیش از یک متر دیاِناِی دارد. این رشته بسیار بلند و باریک باید داخل هستهای بسیار کوچک، در حد میکروسکوپی، جای بگیرد. درست مثل یک نخ، اگر دیاِناِی فقط در این فضای کوچک فشرده و چپانده شود، گره میخورد و دیگر نمیتواند بهدرستی کار کند.
چطور از دست دادن یک نسخه از ژن TBX5 میتواند روی دیاِناِی و رشد قلب تأثیر زیادی بگذارد؟
اگر همان تشبیه نخ را ادامه دهیم، مرتب و سازماندهی کردن دیاِناِی به پروتئینهایی نیاز دارد که مانند موتور عمل میکنند و دیاِناِی را با دقت دور پروتئینهایی شبیه قرقره میپیچند. پژوهش ما نشان میدهد که TBX5 با این پروتئینها ارتباط برقرار میکند و عملکرد آنها را در سلولهای قلبیِ در حال رشد تغییر میدهد.
اگر یک سلول را مانند یک کتاب در نظر بگیریم، پژوهش شما نشان میدهد که نهتنها متن دیاِناِی اهمیت دارد، بلکه نحوهٔ تا شدن و قرار گرفتن صفحات در کنار یکدیگر نیز مهم است. آیا این دیدگاه میتواند به درک بهتر بیماریهای ژنتیکی کمک کند؟
دیاِناِی مانند یک کتاب است. داستان تاریخچه منحصربهفرد خانوادگی ما و نقشهٔ ساخت سلولهایمان را در خود دارد. اما برخلاف یک کتاب، اطلاعات دیاِناِی در قالب یک متن خطی قرار نگرفتهاند. بخشهایی از دیاِناِی که حتی در کنار هم نیستند، میتوانند با یکدیگر کار کنند. تاخوردگی دیاِناِی یکی از راههایی است که این بخشهای دور از هم میتوانند به کمک یکدیگر عمل کنند.
آیا این دیدگاه میتواند به ما کمک کند بیماریهایی را که مدتها صرفاً بهعنوان «مشکلات ژنتیکی» در نظر گرفته شدهاند، بهتر درک کنیم؟
بله. من این فرضیه را مطرح میکنم که بسیاری از بیماریها یک مؤلفه ژنتیکیِ کمترشناختهشده دارند که به اختلال در نحوهٔ تاخوردگی ژنوم، یعنی کل دیاِناِی موجود در یک سلول، مربوط میشود.
گروههای پژوهشی ما طی تحقیقات خود نمونههایی پیدا کردهاند که در آنها ژنهای دخیل در رشد قلب کاملاً سالم هستند، اما حذف بخشهایی از دیاِناِی در نزدیکی این ژنها، نحوهٔ تاخوردگی دیاِناِی و بیان این ژنها، یعنی میزان فعال بودن آنها، را تغییر میدهد. به زبان ساده، این یافتهها نشان میدهند که تغییرات DNA میتوانند با مختل کردن رشد طبیعی قلب، در ایجاد نقصهای مادرزادی قلب نقش داشته باشند. همچنین در مطالعات دیگری نیز اختلال در تاخوردگی ژنوم را در اختلال طیف اوتیسم و تومورهای مغزی دوران کودکی پیشبینی و تأیید کردهایم.
آیا شناخت بهتر ساختار سهبعدی دیاِناِی میتواند در آینده به روشهای جدیدی برای تشخیص یا درمان بیماریهای ژنتیکی و بیماریهای مادرزادی قلبی منجر شود؟
اینجا از همکار خودم در این پژوهش، دکتر «بنوا برونو» (Benoit G. Bruneau) نقلقول میکنم: «پاسخ به پرسشی که به مراقبت از بیمار مربوط میشود، وقتی با یک یافتهٔ علمی پایه روبهرو هستیم، همیشه دشوار است. بااینحال، اگر راههایی برای حفظ تاخوردگی صحیح ژنوم در بیمارانی که این جهشها را دارند وجود داشته باشد، این میتواند مسیر مفیدی باشد.
جهشهای TBX5 و سایر جهشها، علاوه بر ایجاد نقصهای ساختاری، میتوانند بعد از تولد نیز باعث ایجاد تغییرات فیزیولوژیک شوند؛ یعنی عملکرد طبیعی بدن را تحت تأثیر قرار دهند. برخی از ژنهایی که در اثر کاهش میزان TBX5 دچار اختلال میشوند، با همین مشکلات عملکردی مرتبط هستند؛ برای مثال، اختلال در ریتم قلب.
اینکه بتوان همهٔ این مشکلات را بهطور همزمان اصلاح کرد، جالب خواهد بود.»
چرا افرادی با یک جهش ژنتیکی یکسان ممکن است علائم متفاوتی داشته باشند؟ آیا پژوهش شما میتواند این تفاوت را توضیح دهد؟
پژوهش ما نشان میدهد که میزان مناسب تولید یک پروتئین اهمیت زیادی دارد. جهشهای غیرکُدکننده، یعنی تغییراتی در بخشهایی از دیاِناِی که مستقیماً پروتئین تولید نمیکنند، اغلب میزان فعالیت یا بیان یک ژن را تغییر میدهند. اما شدت این تغییر میتواند بسته به سیگنالهای محیطی و تعامل با سایر واریانتهای ژنتیکی، یعنی تفاوتهای ژنتیکی دیگر در دیاِناِی، متفاوت باشد.
آیا تغییر در ساختار سهبعدی دیاِناِی میتواند در بیماریهایی مثل سرطان یا اختلالات عصبی هم نقش داشته باشد؟
بله، همانطور که در توضیحات بالا اشاره کردم، ما نمونههایی از این موضوع را در اختلال طیف اوتیسم و تومورهای مغزی دوران کودکی نیز مشاهده کردهایم.
در این مطالعه، تحلیل اطلاعات هزاران سلول مهم بود. روشهای محاسباتی چطور به پیدا کردن رابطهٔ بین TBX5 و نحوهٔ مرتب شدن دیاِناِی کمک کردند؟
در مطالعاتی که در بالا به آنها اشاره شد، ما یک مدل هوش مصنوعی (AI) ایجاد کردیم و از آن برای پیشبینی اینکه حذف بخشهایی از دیاِناِی چگونه میتواند بر نحوهٔ تاخوردگی ژنوم تأثیر بگذارد، استفاده کردیم.
این مطالعات راهبرد ما را نشان میدهند: ابتدا از مدلهای پیشبینیکننده برای ایجاد فرضیههای قابلآزمایش استفاده میکنیم و بعد بر اساس این پیشبینیها تصمیم میگیریم چه آزمایشهایی را انجام دهیم.
اما در مطالعهٔ TBX5، ما از قبل و بر اساس پژوهشهای قبلی آزمایشگاه برونو و دیگر پژوهشگران، یک فرضیه داشتیم. بنابراین در این مطالعه، از روشهای محاسباتی عمدتاً برای تحلیل حجم بسیار زیادی از دادههای ژنومی و پیدا کردن الگوها در آنها استفاده کردیم.
بعد از این پژوهش، مهمترین سؤالی که هنوز برای شما بیپاسخ مانده چیست؟
در پژوهشهای در حال انجام، ما در حال بررسی سازوکارهایی هستیم که از طریق آنها TBX5 در تاخوردگی ژنوم نقش دارد.
همچنین برای من جالب است بدانم چه فاکتورهای رونویسی دیگری، مانند TBX5، با کوهزین (cohesin) همکاری میکنند. کوهزین مجموعهای از پروتئینهاست که به سازماندهی و کنار هم قرار گرفتن بخشهای مختلف دیاِناِی کمک میکند.
آیا هر پروتئینی که به دیاِناِی متصل میشود میتواند چنین کاری انجام دهد، یا فقط پروتئینهایی با ساختار یا ویژگیهای فیزیکی و شیمیایی خاص قادر به انجام آن هستند؟
استفاده از سلولهای بنیادی انسانی چه فرصتهای جدیدی برای مطالعهٔ بیماریهایی فراهم میکند که قبلاً مطالعهٔ آنها دشوار یا غیرممکن بود؟
سلولهای بنیادی پرتوان القایی (iPSCs) به ما اجازه میدهند جهشهای منفرد را در یک زمینهٔ ژنتیکی یکسان مطالعه کنیم. این موضوع کمک میکند مشکل برهمکنش میان واریانتهای مختلف دیاِناِی را کاهش دهیم؛ مشکلی که وقتی افراد مختلف ترکیبهای متفاوتی از واریانتهای ژنتیکی دارند، ایجاد میشود؛ همان مسئلهای که در سؤال شمارهٔ ۵ مطرح شد.
این سلولها همچنین برای مطالعهٔ بافتها و مراحل رشدیای بسیار مهم هستند که دسترسی مستقیم به آنها امکانپذیر نیست؛ برای مثال، مراحل اولیهٔ رشد یا اندامهایی مانند مغز و قلب که برای نمونهبرداری از آنها به روشهای تهاجمی نیاز است.
انتهای پیام/
