طراحی، سنتز و بررسی ترکیبات مستعد جدید برای درمان بیماری آلزایمر

به گزارش گروه علم و فناوری آنا به نقل از پایگاه اطلاع رسانی بنیاد ملی علم ایران، دکتر حمید ندری، مجری اصلی این طرح گفت: «بیماری آلزایمر یک بیماری وابسته به سن است که نقش عوامل ژنتیکی در بروز آن بارز است. عوامل گوناگونی از جمله تجزیه و رسوب پروتئین بتا آمیلوئید در نورون‌های کولینرژیک، تجمع اجسام نوروفیبریلاری، کاهش فعالیت نورونی، آسیب سیناپسی و کاهش فعالیت کولینرژیک در نقاط خاصی از مغز را به پیدایش آن نسبت می‌دهند».

وی افزود: «نورون‌های کولینرژیک و منتقل‌کننده استیل کولین نقش مهمی در فرایندهای شناختی به ویژه یادگیری و حافظه دارند. براساس فرضیه کولینرژیک علت عمده اختلالات شناختی در آلزایمر به دلیل نارسایی و از بین رفتن نورون‌های کولینرژیک و کاهش سطح استیل کولین در نواحی از مغز است. استیل کولین در نورون‌های کولینرژیک که در نقاط مختلف مغز پراکنده‌اند، ساخته و ذخیره می‌شود. تقویت فعالیت کولینرژیک مغز از درمان‌های اساسی آلزایمر است».

وی عنوان کرد: «در تحقیقات اولیه استفاده از روش سنتزی استیل کولین مطرح بود که از کولین کلرید و فسفاتیدیل کولین (لیستین) استفاده می‌شد ولی اثرات بالینی واضحی نشان نداد. موفق‌ترین استراتژی درمانی استفاده از مهار کننده‌های استیل کولین استراز است که یکی از قدیمی‌ترین و شناخته‌شده‌ترین میانجی‌های عصبی در سیستم اعصاب مرکزی پستانداران است. آنزیم استیل کولین استراز مسئول تجزیه استیل کولین در سیناپس‌های عصبی است. از این رو مهار آن باعث افزایش سطح استیل کولین در نورون‌های کولینرژیک می‌شود».

به گفته ندری، استیل کولین استراز یک پروتئین 60 کیلو دالتونی و به خانواده آلفا/بتا هیدرولازها متعلق است و به شکل داخل و خارج سلولی موجود است. استیل کولین استراز سیتوزولی مسئول حذف استیل کولین اضافه در داخل سلول است و استیل کولین اضافه موجود در فضای سیناپسی یا فضای بین عصب و عضله به وسیله آنزیم خارج سلولی تجزیه می‌شود. بنابراین مهار آنزیم استیل کولین استراز می‌تواند راهکار مناسبی برای درمان بیماری آلزایمر باشد.

برخی مطالعات انجام شده روی مهار کنندگی آنزیم استیل کولین استراز ترکیبات طبیعی و یا سنتزی دارای بخش کاربازول، به خوبی تاثیر این گروه را در مهار گنندگی آنزیم اثبات کرده‌اند .

در این طرح تلاش شد تا خانواده جدیدی از مهارکننده‌های آنزیم استیل کولین استراز به عنوان عوامل بالقوه درمان بیماری آلزایمر بر پایه کاربازول‌ها با استفاده از واکنش کلیک تهیه شوند. در طراحی این دسته از ترکیبات دو بخش مهم در مهار آنزیم یعنی حلقه کاربازول و بخش-بنزیل که در گزارش‌های متعدد به اهمیت نقش آنها اشاره شده است، با استفاده از واکنش کلیک به یکدیگر متصل شد.

تست‌های مهار آنزیم استیل‌کولین‌استراز به روش المن در مورد همه مشتقات سنتز شده از کاربازول‌ها انجام شده و با داروی تاکرین به عنوان استاندارد مورد مقایسه قرار گرفته است.