راهکار جدید دانشمندان برای ضربه‌فنی کردن روماتیسم

روماتیسم مفصلی (rheumatoid arthritis) سال‌هاست به‌عنوان یک بیماری خودایمنی مزمن شناخته می‌شود که عمدتا مفاصل را درگیر می‌کند. یک پژوهش جدید نشان می‌دهد که سوخت‌وساز اسیدهای چرب با درمان روماتیسم مفصلی مرتبط است و یک ترکیب طبیعی را معرفی می‌کند که با هدف قرار دادن یک آنزیم کمتر شناخته‌شده، روند التهاب را مختل می‌کند. این ترکیب به‌دست‌آمده از یک گیاه دارویی سنتی ممکن است شیوه‌ای تازه برای درمان روماتیسم مفصلی ارائه دهد؛ شیوه‌ای که به‌جای صرفا سرکوب سیستم ایمنی، نحوه پردازش و متابولیزه‌شدن چربی‌ها در بدن را هدف قرار می‌دهد.
در پژوهشی که در نشریه Engineering منتشر شد، پژوهشگران اوباکولاکتون (OL)، مولکولی طبیعی از پوست درخت فلودندرون (Phellodendri cortex) را بررسی کردند. آنها دریافتند که OL تجزیه پروتئین ACOT۱ را که در سوخت‌وساز اسید‌های چرب نقش دارد، افزایش می‌دهد. این فرایند از طریق سامانه یوبیکوئیتین–پروتئازوم انجام می‌شود و به بازگرداندن تعادل اسید‌های چرب غیراشباع کمک می‌کند؛ اسید‌های چربی که ارتباط نزدیکی با فرایند‌های التهابی دارند.

همانطور که در ادامه گزارش «سای‌یک‌دیلی» (SciTechDaily) آمده است روماتیسم مفصلی تنها ناشی از اختلال در سیستم ایمنی نیست، بلکه با تغییرات متابولیکی، از جمله اختلال در مسیر‌های لیپیدی، نیز مرتبط است. هدف قرار دادن این مسیر‌ها می‌تواند مسیر جایگزینی برای درمان فراهم کند.

مدل آزمایشی و اثرات درمان

پژوهشگران این ترکیب را در موش‌های مبتلا به روماتیسم مفصلی القاشده با «ادجوانت کامل فروند» (Complete Freund’s Adjuvant؛ CFA) بررسی کردند.

ادجوانت فروند (Freund’s Adjuvant) ماده‌ای امولسیونی است که در اصل برای ساخت واکسن‌ها ساخته شده، اما در پژوهش‌های ایمنی‌شناسی و مدل‌های حیوانی نیز برای تحریک پاسخ التهابی و ایمنی شدید به‌کار می‌رود. این ماده از امولسیون آب در روغن معدنی همراه با مایکوباکتری‌های کشته‌شده با حرارت تشکیل شده و می‌تواند پاسخ ایمنی شدید ایجاد کند. نوع کامل آن (CFA) التهاب قابل‌توجهی ایجاد می‌کند و به همین علت استفاده از آن در انسان محدود است.

حیوانات به مدت ۲۱ روز دوز‌های پایین، متوسط و بالا از اوباکولاکتون (OL؛ ترکیبی طبیعی استخراج‌شده از پوست درخت فلودندرون) را به صورت روزانه دریافت کردند.

موش‌های درمان شده کاهش تورم مفاصل و بهبود در ساختار غضروف و بافت سینوویال نشان دادند. علاوه بر این، تیموس و طحال که در تنظیم پاسخ‌های ایمنی نقش دارند نیز نشانه‌هایی از بازیابی و بهبود عملکرد نشان دادند.

اوباکولاکتون (OL؛ ترکیب طبیعی استخراج‌شده از پوست درخت فلودندرون) حضور سلول‌های ایمنی التهابی را در بافت مفصل کاهش داد. همچنین نوع ماکروفاژ‌ها (سلول‌های ایمنی درگیر در فرایند التهاب) را از حالت التهابی M۱ (نشانگر CD۸۶) به حالت ضدالتهابی M۲ (نشانگر CD۲۰۶) تغییر داد و تشکیل سلول‌های Th۱۷ از سلول‌های T کمکی +CD۴ را محدود کرد.

سطوح مولکول‌های التهابی در خون -از جمله IL‑۱β، IL‑۶، IL‑۱۷ و TNF‑α- کاهش یافت. همچنین نشانگر‌های مرتبط با روماتیسم مفصلی مانند RF، CCP‑Ab، CRP و MMP‑۳ نیز کاهش پیدا کردند و این اثر در دوز‌های بالاتر قوی‌تر بود.

مکانیسم‌های چنداُمیکی و سلولی

تجزیه و تحلیل‌های چندامیکی (multiomics) نشان داد که OL ناهنجاری‌ها را در اسید‌های چرب غیراشباع کلیدی ـ از جمله اسید آراشیدونیک، لینولئیک و آلفا‑لینولنیک ـ اصلاح می‌کند. این مولکول‌ها از طریق نقش خود در مسیر‌های پیام‌رسانی سلولی بر التهاب اثر می‌گذارند.

در آزمایش‌های آزمایشگاهی، OL رشد فیبروبلاست‌های سینوویال را کند کرد، مرگ برنامه‌ریزی‌شده آنها (آپوپتوز) را افزایش داد و ترشح سیگنال‌های التهابی از این سلول‌ها را کاهش داد.

مطالعات اتصال نشان داد که OL به طور مستقیم ACOT۱ (آنزیم دخیل در سوخت‌وساز اسید‌های چرب) را هدف قرار می‌دهد. ثابت تفکیک (Kd) این اتصال ۶٫۱۸ ± ۰٫۲۶ میکرومولار (با آزمون ترموافورز میکروپیمانه، MST) و ۶٫۳۴ ± ۰٫۳۸ میکرومولار (با رزونانس پلاسمون سطحی، SPR) گزارش شد. OL تجزیه ACOT۱ را افزایش می‌دهد که در پی آن، سطح SCD۱ (استئاریل‑کوآ دِسچوراز‑۱) کاهش می‌یابد.

این اثر، مسیر‌های سیگنال‌دهی محرکِ پیشرفت بیماری از جمله مسیر JAK–STAT و PI۳K–AKT را مختل می‌کند و در نتیجه باعث کاهش التهاب و کاهش فیبروز در فیبروبلاست‌های سینوویال می‌شود.

پیامد‌های درمانی

آزمایش‌های تکمیلی تایید کردند که ACOT۱ نقش مرکزی در اثرات ضدالتهابی، ضدتکثیری و القاکننده مرگ سلولیِ ناشی از OL دارد و نشان می‌دهد که تنظیم اسید‌های چرب با مسیر‌های سیگنال‌دهی ایمنی ارتباط مستقیم دارد.

رماتیسم مفصلی حدود یک درصد جمعیت جهان را تحت تاثیر قرار می‌دهد و درمان‌های فعلی اغلب با اثربخشی محدود و عوارض قابل توجه همراه است.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف قرار دادن ACOT۱ و متابولیسم اسید‌های چرب می‌تواند به توسعه راهبرد‌های درمانی دقیق‌تر و موثرتر منجر شود؛ راهبرد‌هایی که به طور مستقیم مکانیسم‌های زمینه‌ای بیماری را هدف قرار می‌دهند.

با پوست درخت فلودندرون، منشأ گیاهی این ترکیب، بیشتر آشنا شویم

برای درک بهتر منشأ این ترکیب، باید بدانیم Phellodendri cortex چیست. این اصطلاح به داروی گیاهی شناخته‌شده‌ای در طب سنتی چین اشاره دارد که از پوست خشک‌شده درخت فلودندرون به دست می‌آید. این درخت دو گونه اصلی دارد: فلودندرون چینی (Phellodendron chinense) و فلودندرون آمور (Phellodendron amurense). پوست این دو درخت در منابع دارویی با نام‌های Cortex Phellodendron Chinensis (CPC) و Cortex Phellodendron Amurensis (CPA) شناخته می‌شود و در طب سنتی چین معمولا با نام «هوانگ بای» (Huang Bai) به کار می‌روند. این ماده گیاهی از گذشته برای درمان مشکلاتی مانند تب، التهاب، اسهال و برخی اختلالات گوارشی استفاده می‌شده است.

در پژوهشی با عنوان «مقایسه اثر ضدالتهابی پوست درخت فلودندرون چینی و فلودندرون آمور در مدل التهاب گوش موش» دانشمندان اثر عصارهٔ این گیاه را بررسی کردند.

در این پژوهش مشخص شد که عصاره هر دو نوع پوست درخت فلودندرون می‌تواند التهاب را به طور قابل‌توجهی کاهش دهد. در آزمایش‌های انجام‌شده روی موش‌ها، این عصاره‌ها باعث کاهش تورم بافت، فعالیت آنزیم‌های التهابی و تولید مولکول‌های مرتبط با التهاب شدند. همچنین سطح چندین مولکول مهم التهابی مانند TNF‑α، IL‑۱β، IL‑۶ و COX‑۲ نیز کاهش یافت. جالب اینکه در این مطالعه، نوع چینی این گیاه اثر ضدالتهابی قوی‌تری نسبت به نوع آمور نشان داد.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که ترکیبات موجود در پوست درخت فلودندرون از مدت‌ها پیش به علت خاصیت ضدالتهابی مورد توجه بوده‌اند؛ موضوعی که اکنون پژوهش جدید درباره ترکیب اوباکولاکتون نیز آن را در زمینه بیماری روماتیسم مفصلی بیشتر روشن کرده است.