کشف جدید پتانسیل داروهای جدید مبارزه با سرطان را افزایش می‌دهد +فیلم

به گزارش گروه دانش و فناوری خبرگزاری آنا به نقل از وبگاه (سای تک دیلی)، یک ویژگی کلیدی مورد نیاز برای اثربخشی دارو‌های CELMoD، نوعی تجزیه کننده پروتئین، کشف شده است.

دانشمندان موسسه تحقیقاتی اسکریپس یک ویژگی حیاتی را کشف کرده‌اند که برای CELMoDs، یک کلاس جدید امیدوارکننده از دارو‌های سرطان، برای کارکرد مؤثر ضروری است.

CELMoDs دسته جدیدی از دارو‌های سرطان هستند که با اتصال به سربلون، یک پروتئین تنظیم‌کننده، عمل می‌کنند که باعث تخریب پروتئین‌های محرک سرطان می‌شود.

محققان دریافتند که برای اینکه CELMoD‌ها به طور موثر کار کنند، باید پس از اتصال، تغییر شکل خاصی در مغز ایجاد کنند. این کشف که اخیراً در مجله Science منتشر شده است، امکان طراحی قابل اعتماد CELMoD‌های موثر را فراهم می‌کند.

گابریل لندر، نویسنده ارشد این مطالعه، Ph.D. می‌گوید: گروه‌های تحقیقاتی زیادی وجود دارند که زمان قابل توجهی را صرف ساخت دارو‌هایی کرده‌اند که بسیار محکم به مغز متصل می‌شوند، اما سر خود را با گیج و گیج می‌خراشند که این دارو‌ها کار نمی‌کنند. استاد گروه زیست شناسی ساختاری و محاسباتی یکپارچه در پژوهش اسکریپس.

اولین نویسنده این مطالعه رندی واتسون، دکتری، محقق فوق دکتری در آزمایشگاه لندر بود.

Cereblon به عنوان بخشی از یک سیستم اصلی دفع پروتئین در سلول‌ها عمل می‌کند. این سیستم پروتئین‌های هدف را با مولکول‌هایی به نام یوبی‌کویتین برچسب‌گذاری می‌کند که پروتئین‌ها را برای تخریب توسط کمپلکس‌های شکستن پروتئین‌های چرخشی معروف به پروتئازوم‌ها مشخص می‌کند. سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم نه تنها برای از بین بردن پروتئین‌های غیر طبیعی یا آسیب دیده، بلکه برای کمک به تنظیم سطوح برخی از پروتئین‌های طبیعی استفاده می‌شود.

Cereblon یکی از صد‌ها «آداپتور» است که توسط سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم برای هدایت فرآیند برچسب گذاری یوبیکوئیتین به سمت مجموعه‌های خاصی از پروتئین‌های هدف استفاده می‌شود.

دانشمندان اکنون دریافته‌اند که برخی از دارو‌های سرطان، از جمله پرفروش‌ترین داروی میلوما، لنالیدومید (Revlimid)، اتفاقاً با اتصال به سربلون عمل می‌کنند.

آن‌ها این کار را به گونه‌ای انجام می‌دهند که برچسب‌گذاری یوبیکوئیتین و در نتیجه تخریب پروتئین‌های کلیدی را که تقسیم سلولی را تقویت می‌کنند - پروتئین‌هایی که نمی‌توان به راحتی با دارو‌های سنتی مورد هدف قرار گیرند، انجام می‌دهد. تا حدی با الهام از این شناخت، شرکت‌های دارویی شروع به تولید دارو‌های متصل‌کننده به مغز - CELMoDs، که دارو‌های تخریب پروتئین نیز نامیده می‌شوند- را آغاز کرده‌اند که حتی در برابر میلوما و سایر سرطان‌ها بهتر عمل می‌کنند.

این کشف به توسعه دهندگان دارو کمک می‌کند تا CELMoD‌های موثرتری ایجاد کنند که در درمان طیف گسترده‌ای از بیماری‌های جدی از جمله سرطان نویدبخش است. منبع: تحقیق اسکریپس

یکی از مشکلات پایدار در این زمینه این واقعیت است که برخی از این دارو‌ها به طور محکم به مغز متصل می‌شوند، اما در تخریب کافی اهداف پروتئینی خود شکست می‌خورند. درک اینکه چرا این اتفاق می‌افتد دشوار بوده است. دانشمندان می‌خواستند از روش‌های تصویربرداری با وضوح بالا برای نقشه‌برداری از ساختار اتمی مخ و مطالعه دینامیک آن هنگام محدود شدن توسط CELMoDs استفاده کنند. اما سربلون پروتئین نسبتاً شکننده‌ای است که گرفتن آن با چنین روش‌های تصویربرداری سخت بوده است.

در این مطالعه، واتسون بیش از یک سال را صرف ابداع دستور العملی برای تثبیت مغز در ارتباط با پروتئین شریک سیستم یوبیکوئیتین کرد تا از آن با میکروسکوپ الکترونی در دمای پایین (کرایو-EM) تصویربرداری کند. به این ترتیب، او در نهایت توانست ساختار مغزی را در مقیاس نزدیک به اتمی حل کند.

واتسون همچنین از مجموعه شریک مغز با ترکیبات CELMoD و پروتئین‌های هدف تصویربرداری کرد.

داده‌های ساختاری نشان داد که CELMoD‌ها باید به گونه‌ای به مغز متصل شوند که شکل یا ترکیب آن را تغییر دهد. به گفته محققان، Cereblon دارای یک ترکیب «باز» ​​پیش‌فرض است، اما باید برای برچسب‌گذاری یوبیکوئیتین پروتئین‌های هدف، به یک ترکیب «بسته» خاص تغییر یابد.

اهمیت اصلی این یافته این است که شرکت‌های دارویی که CELMoDs را توسعه می‌دهند، اکنون ایده بسیار بهتری از آنچه دارو‌های کاندید آن‌ها برای مؤثر بودن باید انجام دهند، دارند.

واتسون می‌گوید: شرکت‌ها دارو‌های تجزیه‌کننده پروتئین متصل شونده به مغز را تولید کرده‌اند که می‌توانند تجزیه‌کننده‌های بهتری را ببینند، اما نمی‌دانستند این به این دلیل است که دارو‌ها در هدایت این ترکیب بسته بهتر هستند.«بنابراین اکنون آن‌ها می‌دانند و می‌توانند دارو‌های خود را برای این ویژگی کلیدی آزمایش کنند.»

دستور پیشرفت واتسون برای تثبیت مغز در آماده سازی برای تصویربرداری کریو-EM نیز اکنون به طور گسترده توسط محققان در این زمینه پذیرفته شده است.

لندر می‌گوید آزمایشگاه او اکنون امیدوار است که توسعه دارو‌های تجزیه‌کننده پروتئین را تسهیل کند که با اتصال به سایر پروتئین‌های آداپتور یوبیکوئیتین-پروتئازوم علاوه بر سربلون کار می‌کنند. همانطور که او اشاره می‌کند، جذابیت بزرگ استراتژی دارویی تخریب پروتئین این است که می‌توان از آن برای ضربه زدن به هر پروتئین مرتبط با بیماری استفاده کرد، از جمله کلاس بسیار بزرگی از پروتئین‌هایی که نمی‌توانند با دارو‌های سنتی مورد هدف قرار گیرند.