پنج بیماری بسیار متفاوت، پیوندی مشترک در بدن دارند

کووید طولانی‌مدت، سندرم خستگی مزمن، اختلال استرس پس از سانحه، آرتریت روماتوئید و ام‌اس در نگاه اول بیماری‌های متفاوتی به نظر می‌رسند. «کووید طولانی‌مدت» می‌تواند ماه‌ها پس از عفونت با خستگی و مشکلات تمرکز همراه باشد؛ «سندرم خستگی مزمن» حتی انجام فعالیت‌های ساده روزمره را دشوار می‌کند؛ همچنین ممکن است «اختلال استرس پس از سانحه» خواب و تمرکز را بر هم بزند؛ «آرتریت روماتوئید» باعث التهاب و درد مفاصل می‌شود و «ام‌اس» با آسیب به دستگاه عصبی مرکزی، می‌تواند حرکت، بینایی و توانایی‌های شناختی را تحت تأثیر قرار دهد.

با وجود این تفاوت‌ها، خستگی مداوم، مشکلات تمرکز و اختلال خواب در میان علائم برخی از مبتلایان به این بیماری‌ها دیده می‌شود. همین شباهت توجه پژوهشگران «دانشگاه ایست آنگلیا» (University of East Anglia) و شرکت «آکسفورد بایوداینامیکس» (Oxford Biodynamics) را جلب کرد. آنها در مقاله‌ای با عنوان «فراتر از ژن‌ها؛ کشف سازوکارهای زیستی مشترک در پنج بیماری» به‌طور دقیق به یافتن پاسخی برای پرسش خود پرداختند: آیا ممکن است بیماری‌هایی با ویژگی‌های متفاوت، در بدن از مسیرهای زیستی مشترکی عبور کنند؟

برای بررسی علمی و ژنتیکی ارتباط بین این بیماری‌ها آناتک با پروفسور «دیمیتری پیچتسکی» (Prof. Dmitri Pchejetski) استاد پژوهشی «دانشکده پزشکی نورویچ در دانشگاه ایست آنگلیا» بریتانیا، متخصص و پژوهشگر حوزه سازوکارهای مولکولی بیماری‌ها، التهاب و نشانگرهای زیستی گفت‌وگو کرده‌ است.

پروفسور دیمیتری پیچتسکی - Prof. Dmitri Pchejetski

پژوهشگران برای بررسی این موضوع، اطلاعات ژنتیکی مربوط به این پنج بیماری را کنار هم گذاشتند تا ببینند آیا بدن در مواجهه با آن‌ها از سازوکارهای مشابهی استفاده می‌کند یا نه. آن‌ها به ارتباط‌هایی میان فرایندهای درگیر در فعالیت سیستم ایمنی، تأمین انرژی سلول‌ها و واکنش بدن به فشارهای جسمی و روانی رسیدند. به بیان ساده، ممکن است این بیماری‌ها با وجود تفاوت‌هایشان، در بعضی از فعالیت‌های درونی بدن نقاط مشترکی داشته باشند. این یافته هنوز نشان نمی‌دهد چرا این بیماری‌ها ایجاد می‌شوند، اما می‌تواند به درک بهتر علت بروز علائم مشابه، مانند خستگی مداوم و مشکلات تمرکز، کمک کند.

این پنج بیماری تفاوت‌های زیادی دارند. چه چیزی باعث شد به دنبال سازوکار‌های زیستی مشترک میان آنها باشید؟

در نگاه اول، این بیماری‌ها کاملاً متفاوت به نظر می‌رسند. سندرم خستگی مزمن و کووید طولانی‌مدت اغلب با علائمی همراه‌اند که پس از عفونت ادامه پیدا می‌کنند. اختلال استرس پس از سانحه در پی تجربه یک آسیب روانی ایجاد می‌شود، در حالی که آرتریت روماتوئید و‌ ام‌اس بیماری‌هایی هستند که سیستم ایمنی در ایجاد آنها نقش دارد و اندام‌ها و دستگاه‌های متفاوتی را تحت تأثیر قرار می‌دهند.

بااین‌حال، بیماران مبتلا به این بیماری‌ها ممکن است علائم مشابهی داشته باشند؛ از جمله خستگی مداوم، مشکلات شناختی، اختلال خواب، علائم مربوط به دستگاه عصبی خودمختار و مشکلاتی در عملکرد جسمی و ذهنی.

بنابراین، ما یک پرسش نسبتاً ساده مطرح کردیم: آیا ممکن است بیماری‌هایی که به دلایل متفاوتی ایجاد می‌شوند، برخی از سامانه‌های زیستی یکسان را مختل کنند؟

این پرسش مهم است، زیرا بیماری‌های پیچیده به‌ندرت فقط به یک ژن یا یک مسیر زیستی مربوط می‌شوند. بدن انسان از شبکه‌هایی تشکیل شده که با یکدیگر ارتباط دارند. عفونت، اختلال در سیستم ایمنی یا پاسخ طولانی‌مدت به استرس ممکن است از مسیر‌های متفاوتی آغاز شوند، اما در نهایت برخی از سامانه‌های تنظیمی مشترک را فعال کنند.

مطالعه ما برای بررسی همین احتمال طراحی شد. به‌جای اینکه فقط به دنبال ژن‌های یکسان در بیماری‌های مختلف باشیم، بررسی کردیم که ژن‌ها و نواحی تنظیم‌کننده آنها چگونه در ساختار سه‌بعدی ژنوم با یکدیگر ارتباط دارند. هدف این بود که ببینیم آیا بیماری‌هایی که در ظاهر متفاوت‌اند، ممکن است در شبکه‌های زیستی مشترکی به هم برسند یا نه.

چرا بیماری‌هایی با منشأ‌های متفاوت می‌توانند علائمی مانند خستگی مداوم و مشکلات شناختی ایجاد کنند؟

برای درک این موضوع، باید بدانیم که علائمی مانند خستگی و اختلال در عملکرد شناختی، حاصل فعالیت یک اندام یا یک مولکول به‌تنهایی نیستند. این علائم از تعامل میان سیستم ایمنی، سوخت‌وساز بدن، دستگاه عصبی، هورمون‌ها و فرایند‌های تولید انرژی در سلول‌ها به وجود می‌آیند.

برای مثال، فعال‌شدن سیستم ایمنی به انرژی زیادی نیاز دارد. وقتی سلول‌های ایمنی فعال می‌شوند، نیاز آنها به انرژی تغییر می‌کند. از طرف دیگر، مسیر‌های سوخت‌وساز بدن هم می‌توانند بر رفتار این سلول‌ها تأثیر بگذارند. دستگاه عصبی و دستگاه درون‌ریز، یعنی سامانه‌ای که هورمون‌ها را تولید و تنظیم می‌کند، نیز به‌طور مداوم با سیستم ایمنی ارتباط دارند.

تحلیل ما نشان داد که چند مورد از این فرایند‌ها با یکدیگر ارتباط دارند؛ از جمله پیام‌رسانی سیتوکینی و ایمنی، پاسخ‌های اینترفرونی، عملکرد میتوکندری، سوخت‌وساز و مسیر‌های عصبی‌ـ‌درون‌ریز.

پس این یافته می‌تواند توضیح دهد که چرا بیماری‌های متفاوت علائم مشابهی ایجاد می‌کنند. عامل شروع بیماری ممکن است متفاوت باشد، اما اگر این عامل سامانه‌های مرتبط با تنظیم سیستم ایمنی، تولید انرژی و عملکرد دستگاه عصبی را مختل کند، علائم حاصل می‌توانند ویژگی‌های مشترکی داشته باشند.

البته این به معنای یکسان‌بودن علت خستگی در سندرم خستگی مزمن، کووید طولانی‌مدت، اختلال استرس پس از سانحه، آرتریت روماتوئید و‌ام‌اس نیست. یافته‌های ما نشان می‌دهند که فرایند‌های متفاوتی که در ایجاد این بیماری‌ها نقش دارند، ممکن است بر بخش‌هایی از یک شبکه زیستی مشترک تأثیر بگذارند.

با اینکه ژن‌های مرتبط با این بیماری‌ها متفاوت‌اند، چرا شبکه‌های زیستی آن‌ها به هم شباهت دارند و این موضوع چه چیزی را درباره شکل‌گیری بیماری‌ها نشان می‌دهد؟

به نظر من، این یکی از جالب‌ترین یافته‌های مطالعه است. اگر فقط فهرست ژن‌هایی را که تغییر کرده‌اند با یکدیگر مقایسه کنیم، هم‌پوشانی میان بیماری‌ها به‌طرز شگفت‌آوری کم است؛ البته شاید هم چندان شگفت‌آور نباشد. اما وقتی بررسی می‌کنیم که ژن‌ها چگونه تنظیم می‌شوند و سپس جایگاه‌های تنظیمی آنها را در شبکه‌های تعامل زیستی قرار می‌دهیم، تصویر کاملاً متفاوتی به دست می‌آید.

ژن‌هایی که در بیماری‌های مختلف با یکدیگر تفاوت دارند، ممکن است پروتئین‌هایی تولید کنند که با هم ارتباط دارند یا در مسیر‌های زیستی یکسانی نقش ایفا می‌کنند. می‌توان این وضعیت را به نشت سقف، خرابی دوش حمام یا خراب‌شدن توالت تشبیه کرد. هرکدام از این مشکلات می‌توانند در نهایت باعث آب‌گرفتگی خانه شوند.

این یافته نشان می‌دهد که شاید بتوان بیماری‌های پیچیده را بهتر به‌عنوان اختلالاتی در شبکه‌های زیستی درک کرد، نه صرفاً بیماری‌هایی که به یک ژن مربوط می‌شوند. همچنین باید به این نکته توجه کنیم که افراد با هیچ‌یک از این بیماری‌ها متولد نمی‌شوند؛ این بیماری‌ها در طول زندگی ایجاد می‌شوند. بنابراین، احتمال بیشتری وجود دارد که تنظیم فعالیت ژن‌ها در بروز آنها نقش داشته باشد تا اینکه علت اصلی، نقص اولیه در کد ژنتیکی باشد.

در نتیجه، عوامل مختلفی که بیماری را آغاز می‌کنند، ممکن است از نقاط متفاوتی وارد این سامانه شوند، اما در نهایت شبکه‌های تنظیمی مشترکی را تحت تأثیر قرار دهند.

تحلیل ما چند ژن نامزد را شناسایی کرد که ارتباطات گسترده‌ای با بخش‌های دیگر شبکه دارند؛ از جمله RUNX۱، PPARGC۱A، CDH۲، NRP۱ و PLCG۲. همچنین مسیر‌های پیام‌رسانی مرتبط با سیستم ایمنی و سوخت‌وساز شناسایی شدند.

بااین‌حال، یک نکته مهم وجود دارد: اینکه یک ژن ارتباطات زیادی در یک شبکه زیستی داشته باشد، ثابت نمی‌کند که عامل ایجاد بیماری است. این ژن‌ها نامزد‌هایی هستند که ممکن است نقش مهمی در تنظیم شبکه داشته باشند، اما برای تأیید نقش آنها به آزمایش‌های مستقل و بررسی‌های بالینی نیاز داریم.

اختلال در سیستم ایمنی، تولید انرژی سلولی و تنظیم ژن‌ها چگونه می‌تواند باعث خستگی مداوم یا مه‌مغزی شود؟

مفهوم مهم در اینجا «ایمنی‌سوخت‌وساز» (Immunometabolism) است؛ یعنی ارتباط نزدیک میان فعالیت سیستم ایمنی و سوخت‌وساز انرژی در سلول‌ها. وقتی سلول‌های ایمنی فعال می‌شوند، نیاز‌های سوخت‌وسازی آنها تغییر می‌کند. در همین حال، عملکرد میتوکندری و مسیر‌های تولید انرژی نیز بر نحوه پاسخ سلول‌ها به محیط اطرافشان تأثیر می‌گذارند.

در پژوهش‌های قبلی درباره سندرم خستگی مزمن، تغییراتی در سوخت‌وساز انرژی گزارش شده است. از جمله این تغییرات می‌توان به تغییر در «فسفریلاسیون اکسیداتیو» (Oxidative Phosphorylation)، فرایندی که سلول‌ها از طریق آن بخش زیادی از انرژی موردنیاز خود را تولید می‌کنند، و «گلیکولیز» (Glycolysis)، فرایندی که در آن گلوکز برای تولید انرژی تجزیه می‌شود، اشاره کرد.

تحلیل شبکه‌ای ما نیز مسیر‌هایی مرتبط با عملکرد میتوکندری، «زیست‌زایی میتوکندری» (Mitochondrial Biogenesis)، یعنی فرایند تولید میتوکندری‌های جدید در سلول، گلیکولیز و سوخت‌وساز اسید‌های چرب را در کنار پیام‌رسانی ایمنی و التهابی شناسایی کرد.

تنظیم ژن‌ها نیز لایه دیگری به این فرایند اضافه می‌کند. توالی DNA نسبتاً پایدار است، اما نحوه سازمان‌دهی آن درون سلول می‌تواند تغییر کند. ژن‌ها ممکن است بسته به اینکه کدام نواحی DNA از نظر فیزیکی به یکدیگر نزدیک شوند، در وضعیت‌های تنظیمی متفاوتی قرار بگیرند.

این سازمان‌دهی سه‌بعدی بخشی از سازوکار تنظیم فعالیت ژنوم است. عوامل محیطی مانند عفونت یا استرس نیز ممکن است این وضعیت‌های تنظیمی را تغییر دهند.

اگر پیام‌رسانی سیستم ایمنی، سوخت‌وساز انرژی و تنظیم فعالیت دستگاه عصبی برای مدت طولانی دچار اختلال شوند، این وضعیت می‌تواند چارچوبی زیستی برای درک علائمی مانند کاهش دسترسی به انرژی، اختلال تمرکز و تشدید طولانی‌مدت علائم پس از فعالیت جسمی یا ذهنی فراهم کند.

اما باید محتاط باشیم چرا که مطالعه ما ارتباطات و هم‌گرایی‌های زیستی را شناسایی می‌کند. این مطالعه ثابت نمی‌کند که یک مسیر مشخص به‌تنهایی مسئول خستگی یا مشکلات شناختی یک فرد است.

خواب، تغذیه، فعالیت بدنی و استرس چه تأثیری بر خستگی و بهبودی در بیماری‌های مزمن دارند؟

همگی این عوامل مهم‌اند، اما به همان اندازه مهم است که زیست‌شناسی بیماری‌های مزمن را بیش از حد ساده نکنیم. خواب، تغذیه، فعالیت بدنی و استرس روانی همگی بر عملکرد سیستم ایمنی، سوخت‌وساز، هورمون‌ها و دستگاه عصبی تأثیر می‌گذارند. بنابراین، این عوامل می‌توانند با سامانه‌های زیستی‌ای که در پژوهش خود شناسایی کردیم، تعامل داشته باشند.

بااین‌حال، مطالعه ما مستقیماً بررسی نکرد که آیا تغییر در خواب، رژیم غذایی، ورزش یا مدیریت استرس می‌تواند امضا‌های ژنومی شناسایی‌شده را بهبود دهد یا خیر. بنابراین، باید میان یافته‌های مستقیم مطالعه خود و دانسته‌های گسترده‌تر حاصل از پژوهش‌های بالینی تفاوت قائل شویم.

در بیماری‌هایی مانند سندرم خستگی مزمن، فعالیت بدنی نیز باید با دقت بررسی شود؛ زیرا برخی بیماران دچار «بدحالی پس از فعالیت» (Post-Exertional Malaise یا PEM) می‌شوند. این اصطلاح به بدترشدن تأخیری علائم پس از فعالیت جسمی یا ذهنی اشاره دارد. بنابراین، توصیه عمومی به افزایش ساده میزان ورزش، برداشت درستی از زیست‌شناسی این بیماری نیست.

من این عوامل را تعدیل‌کننده‌های یک سامانه زیستی پیچیده می‌دانم، نه توضیحاتی ساده برای بیماری‌های مزمن. خواب مناسب، تغذیه کافی و فعالیت متناسب با شرایط هر فرد می‌توانند به حفظ سلامت عمومی کمک کنند، اما نباید آنها را جایگزینی برای شناخت یا درمان بیماری زمینه‌ای معرفی کرد.