درمان موفقیت آمیز برای یک مورد بیماری اعصاب حرکتی

گروه سلامت خبرگزاری علم و فناوری آنا؛مریم اسلامی -پزشک و دکتری تخصصی ژنتیک؛ بیماری شارکو-ماری-توث (CMT) یکی از بیماری های شایع ژنتیکی است که یک اختلال ناهمگن از نظر فنوتیپی و ژنتیکی است که سلول‌های شوان و/یا آکسون‌ها را تحت تأثیر قرار می‌دهد و منجر به تظاهرات حرکتی و حسی می‌شود.

این بیماری توسط ژان ماری شارکو وپیر ماری از فرانسه و هنری توث از انگلیس در سال 1886 شناسایی شد. شارکو، ماری و توث هر سه به طور مستقل تظاهرات بالینی بیماری را توصیف کردند. با این حال، اصطلاح "آتروفی عضلانی پرونئال" معمولاً برای توصیف CMT استفاده می‌شد.

CMT شامل طیفی از اختلالات است که شامل انواع مختلفی از ژن‌های کدکننده پروتئین‌هایی است که در میلین، اتصالات شکاف و ساختارهای آکسونی در اعصاب محیطی بیان می‌شوند. این طبقه بندی بیشتر به زیرگروه هایی تقسیم می شود که توسط ژن جهش یافته در هر دسته تعریف شده و با حروف مشخص می شوند.

اندازه نسبتاً طولانی یک نورون منفرد و آکسون آن، که اغلب بیش از 1 متر است، به حساسیت آن نسبت به تغییرات ژنتیکی مختلف و نگهداری ساختاری و عملکرد مناسب اعصاب محیطی به شدت به برهمکنش های تنظیم شده بین اندامک های مختلف، پروتئین های سنتز شده و مولکول‌های درون آکسون‌ها و سلول‌های شوان بستگی دارد.

آکسون ها نقش مهمی در بقا، تکثیر و تمایز سلول‌های شوان ایفا می کنند که به نوبه خود در تنظیم کانال های یونی و حمایت از آنها نقش دارند

بقا و بازسازی آکسون این سیستم دقیقاً تنظیم شده اعصاب محیطی در CMT مختل می شود، که منجر به آکسونوپاتی بسته به ژن تحت تأثیر می‌شود. مکانیسم های مولکولی و سلولی درگیر در پاتوژنز انواع مختلف CMT شامل مجموعه میلین، ساختار اسکلت سلولی، اندوزومی‌، وزیکولی‌، عملکرد پروتئازوم و تنظیم میتوکندری است.

از جمله شایع ترین ویژگی های بالینی اولیه CMT عبارتند از: ضعف متقارن پیشرونده دیستال، آتروفی و رفلکس های تاندون عمیق در پاها  که با افتادگی پا و راه رفتن استپ تظاهر می کنند.  اندام فوقانی و عضلات اندام تحتانی در مراحل بعدی بیماری تحت تأثیر قرار می گیرند. 

علائم و نشانه هایی که به صورت از دست دادن تدریجی حس عمقی و ارتعاش تظاهر می کنند کمتر برجسته هستند و در طول زمان از همان الگوی دیستال به پروگزیمال پیروی می کنند. ارزیابی تشخیصی شامل شک بالینی است و مطالعات الکتروفیزیولوژیک، شناسایی وراثت الگوها در صورت وجود، آزمایش ژنتیک و بیوپسی عصب در برخی موارد الکترومیوگرافی (EMG) اجازه می دهد تا CMT را به طور گسترده به دمیلینه و آکسون طبقه بندی کنیم.

سرعت هدایت عصبی که به طور همگن کند شده  به اختلال عملکرد میلین اشاره دارد، در حالی که کاهش خفیف سرعت هدایت عصبی با کاهش دامنه پتانسیل عمل عضلانی و حسی یک آکسونوپاتی زمینه‌ای، علائم عصب‌کشی یک آسیب شناسی آکسون را نشان می دهد.

برخی از بیماران ممکن است با هر دو ویژگی الکتروفیزیولوژیکی دمیلینه کننده و آکسونی ظاهر شود. با وجود تحقیقات مداوم، در حال حاضر هیچ درمان موثری برای اصلاح بیماری وجود ندارد که مسیر پیشروی CMT را تغییر می دهد. استراتژی‌های توانبخشی برای افزایش توانایی‌های عملکردی و تأثیر شرایط زندگی روزمره مانند تمرینات کششی، وضعیت بدن و تعادل، ایروبیک، تمرینات مقاومتی جهت اصلاح ناهنجاری‌های پا در برخی موارد باعث مدیریت شرایط بیماری می شود.

مرد بیمار 19 ساله با تشخیص CMT در سن 12 سالگی که حرکت حسی-حرکتی متقارنی به آرامی پیشرونده داشت منجر به از دست دادن حس و مشکل در راه رفتن شده بود. او تحت روش  Regentime  قرار گرفت و 10 ماه بعد راه رفتن و حس طبیعی را بدست آورد.

به دنبال درمان این مورد ارائه شده اثربخشی پیوند سلول‌های بنیادی تک هسته‌ای تمایز یافته از مغز استخوان اتولوگ مشتق شده از مغز استخوان در شرایط آزمایشگاهی را در ترویج بازسازی سیستم عصبی نشان می‌دهد.

ارائه گزارش بیمار: یک بیمار مرد 19 ساله برای ضعف پیشرونده دو طرفه عضلات اندام تحتانی واز دست دادن تدریجی حسی در طی 7 سال به کلینیک ما معرفی شد. او سابقه پیچ خوردگی مکرر مچ پا و مشکل در دویدن، راه رفتن و در نهایت منجر به نیاز مداوم به واکر پیدا کرده بود. سابقه خانوادگی او برای نوروپاتی ارثی منفی بود.

CMT1 در سن 16 سالگی بر اساس نشانه های بالینی و الکترودیاگنوستیک تشخیص داده شد و پس از معاینه فیزیکی وی آتروفی متقارن اندام تحتانی داشت که بیشتر در قسمت دیستال مشهود بود. همچنین لرزش، درد،  اختلالات حسی و رفلکس های تاندون آشیل  در او مشاهده می شد. در سن 16 سالگی، الکترودهای ثبت سطح روی انگشتان برویس برای تخمین سرعت هدایت حرکتی به ترتیب در اعصاب مدین و پرونئال قرار گرفتند.

این سرعت هدایت اعصاب حرکتی میانی به طور قابل توجهی کاهش یافت و برای عصب میانی چپ به 20.2 متر بر ثانیه و 26.5m/s برای عصب راست که با کاهش دامنه ها عضلات مشخص شد که کاملاً عصب کشی شده است. مطالعه هدایت عدم وجود پاسخ برای اعصاب سورال و مدین یافته های EMG او  به نفع درگیری دمیلینه کننده منتشر سیستم عصبی محیطی مطابق با شک بالینی CMT1 را نشان داد.

سپس با ارائه توضیحات مورد سلول بنیادی Regentime بیماررضایت نامه را آگاهانه را امضا کرد و با تجویز مجموعا سه دوز فاکتور تحریک کننده کلونی گرانولوسیت برای جمع آوری مغز استخوان آماده شد. حجم آسپیراسیون مغز استخوان 180 میلی لیتر (3 میلی لیتر به ازای هر کیلوگرم وزن بدن) جمع آوری شد و در آزمایشگاه سلول های بنیادی انکوبه شد. پس از 24 ساعت انکوباسیون، سلول های بنیادی تک هسته ای تحت اولترافیلتراسیون و سپس انکوباسیون مجدد با تمایز Regentime که یک اولترافیلترات پروتئینی خاص اندام است قرار گرفتند.

سلول ها از طریق دو مسیر داخل نخاعی و داخل وریدی تزریق و بیمار به مدت 2 روز تحت نظر بود و سفتی گردن در حد متوسط را تجربه کرد. همچنین سردردهای خفیف را گزارش کردند که با پاراستامول و ضد التهاب غیر استروئیدی مدیریت شدند.

بیمار با آدنوزین تری فسفات، یوریدین و سیتیدین مونوفسفات مرخص شد اما پیگیری معاینات ماهانه پس از پیوند انجام می شد. قدرت حرکتی و احساس بیمار به تدریج  در حال بهبود بود در ماه دهم، او قادر بود بدون کمک راه برود، ارتعاش و حس وضعیت طبیعی داشت و رفلکس کشکک و تاندون آشیل طبیعی را بازیابی کرد. او گزارش داد که احساس قوی‌تری دارد و می‌تواند فعالیت‌های روزانه را به راحتی انجام دهد.

CMT شایع ترین نوروپاتی محیطی ارثی است که شیوع آن 1 نفر از هر 2500 نفر است

بیشتر بیماران در دهه اول یا دوم زندگی خود علائمی را با ضعف وابسته به طول تدریجی پیشرونده نشان می دهند. CMT1 یک فرم دمیلینه کننده است با الگوی توارث غالب اتوزومی که هیپرتروفی شدید عصبی را در بیوپسی عصب نشان می دهد. در همین حال، CMT2 یک نوروپاتی آکسونی ارثی غالب است.

آتروفی آکسون در بیوپسی عصبی CMT3 یا Dejerine-Sottas بیماری یک نوروپاتی محیطی با شروع زودرس ارثی غالب است که اغلب با هیپوتونی خود را نشان می دهد. در دوران شیرخوارگی CMT4 دارای یک الگوی توارث مغلوب است که اغلب در خانواده های فامیلی توصیف می شود.

در مراحل اولیه به صورت نوروپاتی پیشرونده سریع تظاهر می کند و دوران کودکی با ویژگی های برون عصبی CMT5 یک نوروپاتی اتوزومال غالب است که با اسپاستیسیتی تظاهر می کند. CMT6 به بیماران مبتلا به نوروپاتی حرکتی و حسی مرتبط با آتروفی بینایی اشاره دارد و CMT7 به بیماران مبتلا به نوروپاتی حرکتی و حسی مرتبط با رتینیت پیگمانتوزا اشاره دارد.

اکثر موارد CMT با  چهار ژن: PMP22، MPZ، GJB1 و MFN2 که بیش از 90 درصد را تشکیل می دهند مرتبط هستند. تشخیص های مولکولی مطالعات نوروفیزیولوژیک بیماران را به صورت  CMT به دمیلینه کننده CMT1 که با سرعت هدایت عصبی حرکتی متوسط کمتر از 38 متر بر ثانیه مشخص می شود. و CMT2 آکسونی، با حفظ یا کمی کند شده است دسته بندی می کند. میانه سرعت هدایت عصب حرکتی بیش از 38 متر بر ثانیه و این جداسازی بر اساس سرعت های هدایت  از نظر بالینی برای تشخیص صحیح مفید است.

CMT1A شایع ترین زیرگروه CMT است که 60 تا 90 درصد موارد CMT1 و حدود 50 درصد از بیماران CMT را تشکیل می دهد و بیشتر با de-novo همراه است. ژن روی کروموزوم 17 که منجر به تولید بیش از حد PMP22 و در نتیجه دمیلینه شدن می شود. شروع فیزیولوژیکی و حفظ میلین بستگی به تعامل بین سلول های شوان و آکسون ها  و سنتز به موقع ترکیبات میلین مانند PMP22، P0، پروتئین پایه میلین و مرتبط با میلین گلیکوپروتئین،  دارد.

حفظ ساختار میلین از گلیکوپروتئین PMP22 tetraspan از شبکه آندوپلاسمی و وارد کردن آن به غشاء معمولاً با تماس آکسونی با کربوکسی ترمینال فعال می شود.  PMP22 همراه با تعاملات محدود کننده سرعت با چاپرون ها می توانند منجر به تا شدن اشتباه PMP22 در بالای سطح آستانه بحرانی شوند که منجر به تخریب فراوان PMP22 می‌شود.

علاوه بر این، تصور می‌شود که PMP22 غلط تا شده بر عملکردهای فیزیولوژیکی داخل سلولی و تنظیم طبیعی میلیناسیون تأثیر می گذارد. یکی از فرآیندهای پاتوفیزیولوژیک پیشنهادی CMT1A افزایش آپوپتوز سلول های شوان از جمله p53- است. با این حال، مکانیسم های مسئول این مرگ سلولی هنوز نامشخص است.

روش Regentime برای CMT مطابق با سلول‌های بنیادی تک هسته‌ای مشتق از مغز استخوان اتولوگ است که محافظت کننده عصبی، بازسازی کننده و ضد التهابی است خواص آنها عوامل نوروتروفیک مانند فاکتور رشد مشتق از مغز، فاکتور رشد مشتق از گلیال، فاکتور رشد عصبی، فاکتور نوروتروفین، فاکتور نوروتروفیک مژگانی و فاکتور رشد فیبروبلاست پایه که محافظت عصبی را فعال می کند، از دژنراسیون عصبی و آپوپتوز، و ترویج نوروژنز از جمله میلین مجدد و رشد آکسون جلوگیری می کند.

مطالعات آزمایشگاهی در خواص ضد التهابی سلول های بنیادی تک هسته ای نشان می دهد که آنها می توانند تولید فاکتور تمایز رشد 15 و آمفیرگولین را هنگام کشت افزایش دهند و  سلول های شوان با بیان بیش از حد PMP22 منجر به کاهش مرگ سلول های میلین و هموار کردن راه برای اکتشاف درمان با سلول های بنیادی برای CMT میشود.

تجویز داروهای حاوی نوکلئوتید مانند آدنوزین تری فسفات، یوریدین مونوفسفات، و سیتیدین مونوفسفات نشان داده شده است که به بازسازی الیاف میلین دار کمک می کند و باعث بهبود عملکرد می شود. در شرایط آسیب سیستم عصبی محیطی این مکانیسم ها شامل تحریک پروتئین سلول عصبی است. اهمیت مکمل های نوکلئوتیدی فوق الذکر، باعث  به حداکثر رساندن اثربخشی  پیوند سلول های بنیادی، در نتیجه بهینه سازی کلی می شود.

این اولین مورد CMT تحت درمان با سلول های بنیادی تک هسته ای اتولوگ مشتق از مغز استخوان در سطح جهانی است. نتایج ما بر پتانسیل پیوند سلول‌های بنیادی به عنوان یک جایگزین مناسب تاکید می کند. با این حال، کارآزمایی هایی برای تایید اثربخشی این درمان مورد نیاز است.

در نهایت، تحقیقات در مورد اثرات درمانی ادامه یافت پیوند سلول های بنیادی اتولوگ در CMT می تواند بینش های ارزشمندی را در مورد مکانیسم های پاتوفیزیولوژیکی زمینه ای ارائه دهد که منجر به درمان موثرتر می شود.