چرا روده زنان درد را شدیدتر حس میکند
«سندرم روده تحریکپذیر» (IBS) یکی از شایعترین اختلالهای عملکردی دستگاه گوارش است که با درد شکم، نفخ و ناراحتیهای گوارشی همراه است و بهطور معناداری در زنان شیوع بیشتری نسبت به مردان دارد. پژوهشهای پیشین نشان داده بودند که استروژن احتمالا در افزایش شیوع IBS در زنان نقش دارد؛ اما چگونگی این نقش مشخص نبود.
اکنون پژوهشی تازه از دانشگاه کالیفرنیا، با عنوان «اساس سلولی برای افزایش حساسیت روده در زنان» نشان میدهد استروژن چگونه میتواند بهطور مستقیم حساسیت روده به درد را افزایش دهد.
طبق گزارش سایت «مدیکال اکسپرس» (Medical Xpress)؛ برای پاسخ به این پرسش که استروژن دقیقا در کجای روده و از چه مسیری اثر میگذارد، تیمهای پژوهشی به سرپرستی «دیوید جولیوس» (David Julius) و «هالی اینگرام» (Holly Ingraham) ابتدا به دنبال محل استقرار گیرندههای استروژن در روده رفتند.
برخلاف انتظار اولیه، گیرندههای استروژن در سلولهای «انتروکرومافین» (EC) که پیشتر بهعنوان فرستنده سیگنالهای درد از روده به نخاع شناخته میشدند، دیده نشدند. در عوض، این گیرندهها به طور متمرکز در بخش انتهایی روده بزرگ و در نوع دیگری از سلولها به نام «سلولهای L» شناسایی شدند؛ یافتهای که مسیر پژوهش را به طور اساسی تغییر داد.
پژوهشگران نشان دادند که اتصال استروژن به سلولهای L یک واکنش زنجیرهای پیچیده را فعال میکند. در این مسیر، سلولهای L هورمون پپتیدی «پپتید YY» (به اختصار PYY) ترشح میکنند؛ مولکولی که پیشتر عمدتا بهعنوان مهارکننده اشتها شناخته میشد.
سپس PYY بر سلولهای انتروکرومافین مجاور اثر میگذارد و آنها را به آزادسازی هورمون «سروتونین» وادار میکند؛ انتقالدهندهای عصبی که فیبرهای عصبی حسکننده درد را فعال میسازد. در مدلهای حیوانی ماده، برداشتن تخمدانها یا مهار استروژن، PYY یا سروتونین، بهطور معناداری درد زیاد روده را کاهش داد.
این مطالعه همچنین پیوندی تازه میان هورمونها، میکروبیوم روده و رژیم غذایی ترسیم میکند. استروژن علاوه بر افزایش ترشح PYY، بیان گیرندهای به نام «Olfr78» را در سلولهای L افزایش میدهد؛ گیرندهای که اسیدهای چرب زنجیرهکوتاه را شناسایی میکند. با افزایش بیان گیرندههای Olfr78، سلولهای L نسبت به این اسیدهای چرب حساستر میشوند و آسانتر فعال شده و PYY بیشتری آزاد میکنند.
آنچه گفته شد به این معنی است که استروژن در واقع یک ضربه دوگانه وارد میکند: نخست حساسیت پایه روده را با افزایش PYY بالا میبرد سپس سلولهای L را نسبت به اسیدهای چرب زنجیره کوتاه یعنی متابولیتهایی حساستر میکند که هنگام هضم برخی غذاها توسط باکتریهای روده تولید میشوند.
این غذاها «فودمپها» (FODMAP) هستند؛ یعنی کربوهیدراتهایی که باکتریهای روده آنها را به همان اسیدهای چرب زنجیره کوتاه تبدیل میکنند. با مصرف کمتر فودمپها، ممکن است فعال شدن Olfr78 مهار شود و در نتیجه سلولهای L، پپتید YY کمتری تولید کنند.
«ضربه دوگانه» گفته شده که توسط این پژوهشگران کشف شد میتواند توضیح دهد چرا علائم IBS در زنان نوسان دارد و چرا رژیمهایی مانند «کم-فودمپ» (Low-FODMAP) که برای بیماریهای این چنینی مرتبط به روده بهکار گرفته میشود، موثرند.
در ادامه، توجه شما را به گفتوگوی آناتک با یکی از نویسندگان ارشد این پژوهش جلب میکنیم. پرفسور دیوید جولیوس، که در سال ۲۰۲۱ به همراه «آردم پاتاپوتیان» (Ardem Patapoutian)، به علت «کشف گیرندههای حرارت و لمس» برنده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی شده است. او استاد زیستشناسی مولکولی و پزشکی و رئیس بخش فیزیولوژی در دانشگاه کالیفرنیا است.
تیم شما گیرندههای استروژن را نه در سلولهای انتروکرومافین، بلکه در سلولهای L بخش انتهایی روده بزرگ یافت. چه چیزی شما را به بررسی سلولهای L سوق داد و این یافته چگونه نگاه شما به سازوکار درد روده را تغییر داد؟
ابتدا نتوانستیم بیان گیرنده استروژن (ER آلفا) را در سلولهای EC شناسایی کنیم، که نشان میداد این گیرنده باید در جای دیگری بیان شود. سپس با استفاده از نشانگرهای انواع دیگر سلولها، دریافتیم که بیان (ER آلفا) با نشانگرهایی همپوشانی دارد که مشخصه سلولهای L هستند.
«پپتید YY» سالهاست به علت نقش آن در مهار اشتها مطالعه میشود. چگونه به نقش آن در سیگنالدهی درد رسیدید، و آیا این کارکرد دوگانه میتواند عوارض گوارشی مشاهده شده در کارآزماییهای پیشین داروهای مبتنی بر «پپتید YY» برای کاهش وزن را توضیح دهد؟
ابتدا بررسی کردیم که آیا PYY میتواند سلولهای انتروکرومافین را تحریک کند یا نه. وقتی مشخص شد چنین اثری وجود دارد، این احتمال مطرح شد که PYY بتواند مدار انتروکرومافین–عصبهای حسی مخاط روده را که پیشتر آن را در انتقال درد روده مهم دانسته بودیم، فعال کند.
سپس با استفاده از آزمایشهای برونتنی و درونتنی نشان دادیم که PYY واقعا حساسیت احشایی را افزایش میدهد. بله، اکنون جالب است که این مسیر میتواند توضیحی برای برخی عوارض گوارشی مشاهده شده در کارآزماییهای داروهای مبتنی بر PYY باشد.
مدل «ضربه دوگانه» ــ افزایش سطح پایه PYY و افزایش حساسیت وابسته به Olfr78 نسبت به متابولیتهای میکروبی ــ به نظر در نوسان علائم IBS نقش محوری دارد. آیا این موضوع میتواند توضیح دهد چرا برخی بیماران به آنتیبیوتیک یا تغییر رژیم غذایی پاسخ میدهند و برخی نه؟
بله، ما در مقاله خودمان به طور مختصر به این موضوع در ارتباط با رژیمهای کم ـ فادمپ اشاره کردهایم. این حوزه یکی از مسیرهای بسیار جذاب برای پژوهشهای آینده است؛ این حوزه یکی از زمینههای جالب برای پژوهشهای بعدی است: بررسی نقش متابولیتهای خاص میکروبی و گیرندههای آنها (مانند Olfr78 یا دیگر گیرندههای اسیدهای چرب زنجیرهکوتاه) در بیشحساسیتی احشایی و اهمیت نسبی آنها در سناریوهای فیزیولوژیک یا گروههای مختلف بیماران.
با توجه به اینکه این مسیر در مردان نیز وجود دارد؛ اما به علت سطح پایین استروژن غیرفعال است، آیا ممکن است در شرایطی مانند درمان سرطان پروستات یا سالمندی که نسبت استروژن به تستوسترون تغییر میکند، از نظر بالینی اهمیت پیدا کند؟
این پرسش بسیار خوبی است و در مقاله تحلیلی همراه نیز مطرح شده است. این موضوع یکی از حوزههای مهم و جذاب برای پژوهشهای آینده، به ویژه در زمینههای بالینی، به شمار میرود.
رژیمهای کمـفادمپ در بسیاری از فرهنگها، از جمله ایران که حبوبات، گندم و گیاهان خانواده پیاز بخش اصلی رژیم غذایی هستند عملی نیستند. آیا PYY یا Olfr78 میتوانند بهعنوان اهداف دارویی جایگزین و پایدارتر مطرح شوند؟
بله، به نظر من این پژوهش توجهها را به این گیرندهها و مسیرهای پیامرسانی بهعنوان اهداف بالقوه جدید برای درمان IBS یا سایر انواع حساسیت و درد گوارشی جلب میکند.
آیا تفاوتهای فردی در ترکیب میکروبیوتای روده، بهویژه گونههای تولیدکننده اسیدهای چرب زنجیرهکوتاه، میتواند همراه با وضعیت هورمونی شدت IBS را تعدیل کند؟
فرض ما دقیقا همین است؛ اینکه تغییرات سطح استروژن همراه با عوامل دیگری مانند میکروبیوتا یا شرایط رژیم غذایی، در تنظیم شدت IBS نقش دارند.
آیا انتظار دارید هورمونهای تخمدانی دیگر، مانند پروژسترون، بتوانند این مسیر درد وابسته به استروژن را تعدیل یا خنثی کنند؟
این پرسش خوبی است که هنوز آن را بررسی نکردهایم.
انتهای پیام/