سرطان نتیجه سالها تجمع خاموش تغییرات ژنتیکی است
سرطان برخلاف تصور رایج، رویدادی ناگهانی و غیرمنتظره نیست، بلکه حاصل مسیری تدریجی و خاموش در عمق سلولهاست. تغییرات ژنتیکی در طول زمان و بدون علامت در DNA انباشته میشوند و سالها پیش از آنکه بیماری بهصورت بالینی دیده شود، زمینه شکلگیری آن را فراهم میکنند.
شناخت این فرآیند، درک ما را از پیشگیری، تشخیص زودهنگام و تأثیر سبک زندگی بر کاهش خطر ابتلا به سرطان عمیقتر میکند. در همین زمینه، آناتک با دکتر الهام سیاسی تربتی؛ استاد دانشگاه آزاد واحد تهران شمال، متخصص و پژوهشگر حوزه ژنتیک؛ درباره روندهای ژنتیکی مؤثر در بروز سرطان و عوامل تعیینکننده آن، به گفتوگو نشستهاست.
اگر بخواهیم تفاوت روده کوچک و بزرگ را فقط از دید ژنتیک ببینیم، DNA سلولهای این دو بافت چه رفتار متفاوتی دارد؟
الهام سیاسی تربتی: تفاوت در میزان و نوع جهشها، یکی از دلایل اصلی از نظر اپیدمیولوژیک یا همهگیرشناختی است که توضیح میدهد چرا سرطان روده بزرگ یکی از شایعترین سرطانها در جهان به شمار میرود، در حالی که سرطان روده کوچک بسیار نادر است. محیط خشن روده بزرگ شرایط لازم را برای تجمع تدریجی جهشهای سرطانزا فراهم میکند و خطر بروز بدخیمی را بهطور قابل توجهی افزایش میدهد
از نظر نوع «دیاِناِی» (DNA) و توان ژنتیکی، بین سلولهای روده بزرگ و روده کوچک هیچ تفاوتی وجود ندارد. تقریباً تمام سلولهای بدن انسان، بهجز سلولهای جنسی، دارای یک DNA کاملاً یکسان هستند؛ همان DNA اولیه که در لحظه لقاح شکل گرفته است؛ بنابراین منشأ تفاوت رفتار این دو بافت را نباید در خود DNA جستوجو کرد، بلکه دلیل اصلی آن به «تنظیم بیان ژن» یا به بیان دقیقتر، به پدیدهای به نام «اپیژنتیک» بازمیگردد.
در سطح DNA، همهچیز یکسان است. ژنهایی که در سلولهای روده بزرگ وجود دارند، دقیقاً همان ژنهایی هستند که در سلولهای روده کوچک، کبد، پوست و حتی سلولهای عصبی هم دیده میشوند. به همین ترتیب، همه سلولها از نظر ژنتیکی پتانسیل یکسانی دارند؛ یعنی از لحاظ تئوریک، توانایی ساخت تمام پروتئینها در همه آنها وجود دارد. با این حال، آنچه در عمل مشاهده میکنیم تفاوت بسیار چشمگیر در رفتار ژنتیکی و عملکرد سلولهاست.
این تفاوت عملکرد به این دلیل بهوجود میآید که در هر نوع سلول، فقط بخشی از ژنها فعال هستند و بقیه خاموش میمانند. برای مثال، سلولی که در روده کوچک قرار دارد ژنهایی را فعال میکند که باعث ترشح آنزیمهای گوارشی میشوند، در حالی که سلول روده بزرگ مجموعه متفاوتی از ژنها را فعال میکند که نتیجه آن جذب آب و تنظیم محتوای روده است. به این فرآیند فعال یا غیرفعال شدن ژنها، «بیان ژن» گفته میشود.
این تفاوت در بیان ژنها حاصل عملکرد فاکتورهای رونویسی و مکانیسمهای اپیژنتیکی است که تحت تأثیر جایگاه سلول در بافت و سیگنالهایی که از محیط اطراف دریافت میکند شکل میگیرند. این مکانیسمها تعیین میکنند کدام ژنها باید خوانده و فعال شوند و کدام ژنها باید خاموش بمانند. به همین دلیل است که با وجود داشتن DNA کاملاً یکسان، سلولهای مختلف بدن میتوانند عملکردهایی کاملاً تخصصی و متفاوت از یکدیگر داشته باشند.
در هر تقسیم سلولی، DNA کپی میشود. چرا به نظر میرسد در روده بزرگ این کپیبرداری بیشتر به خطا منجر میشود؟
بافت و رفتار این سلولها به مجموعهای از فاکتورهای کلیدی مرتبط با فیزیولوژی و عملکرد متفاوت روده کوچک و روده بزرگ وابسته است. دلیل اینکه میزان «جهش» در سلولهای روده بزرگ یا کولون بیشتر از روده کوچک است، بهطور کلی به این برمیگردد که روده بزرگ در معرض عوامل آسیبزای بسیار بیشتری قرار دارد.
محیط روده بزرگ بهمراتب خشنتر است و استعداد بیشتری برای ایجاد آسیب به DNA دارد، زیرا جمعیت باکتریایی آن بسیار بالاست. روده بزرگ میزبان تریلیونها باکتری است؛ برخی از آنها برای فرآیند گوارش مفید هستند، اما در عین حال متابولیتهایی مانند رادیکالهای آزاد و فرآوردههای فعال اکسیژن تولید میکنند. این ترکیبات میتوانند به DNA سلولها آسیب بزنند و زمینهساز ایجاد «جهش» شوند.
علاوه بر این، محتوای روده بزرگ شامل غلظت بالایی از مواد زائد، اسیدهای صفراوی ثانویه و سایر ترکیبات سمی است که بعضی از آنها خاصیت جهشزایی دارند. نکته مهم دیگر این است که مواد غذایی و مواد زائد برای مدتزمان بسیار طولانیتری، حدود ۱۰ تا ۴۸ ساعت، در روده بزرگ باقی میمانند، در حالی که این زمان در روده کوچک معمولاً کوتاهتر و در حدود ۲ تا ۶ ساعت است. این ماندگاری طولانیتر باعث میشود سلولهای پوششی روده بزرگ برای مدت بیشتری در معرض عوامل آسیبزا قرار بگیرند و احتمال ایجاد آسیب DNA افزایش یابد.
در چنین شرایطی، مکانیسمهای ترمیم DNA بهطور مداوم تحت فشار هستند. سلولهای پوششی روده دائماً در تلاشاند تا آسیبهای واردشده به DNA را ترمیم کنند، اما وقتی حجم و تداوم این آسیبها زیاد باشد، سیستمهای ترمیمی ممکن است نتوانند همه خطاها را بهطور کامل اصلاح کنند. هرچه تعداد آسیبها و جهشها پیش از ورود سلول به مرحله تقسیم بیشتر باشد، احتمال باقی ماندن این خطاها و انتقال آنها به سلولهای بعدی نیز افزایش پیدا میکند.
وقتی یک خطای ژنتیکی در DNA بهوجود میآید، چه چیزی تعیین میکند که این خطا حذف شود یا برای همیشه باقی بماند؟
الهام سیاسی تربتی: از نظر تکثیر سلولی بین روده کوچک و بزرگ تفاوت قابل توجهی وجود دارد. در روده کوچک، سلولهای بنیادی با سرعت بالایی تقسیم میشوند، اما محیط اطراف آنها نسبتاً پاکتر و کمخطرتر است. به همین دلیل، بسیاری از آسیبها پیش از آنکه سلول وارد چرخه تقسیم شود شناسایی و اصلاح میشوند و در نتیجه، با وجود تقسیم سلولی زیاد، میزان جهشهای پایدار پایینتر باقی میماند. در مقابل، در روده بزرگ سرعت تقسیم سلولی معمولاً کمتر از روده کوچک است، اما میزان جهشها بیشتر است. این موضوع نشان میدهد که هر سلول پیش از تقسیم، با عوامل جهشزای قویتر و مداومتری مواجه میشود
در این موضوع چندین عامل بهصورت همزمان نقش دارند. بدن ما بهطور مداوم در حال پایش و ترمیم DNA است و میتوان این فرایند را شبیه یک تیم کنترل کیفیت بسیار پیشرفته دانست. هر زمان که در DNA خطایی ایجاد میشود، سیستمهای ترمیمی آن را شناسایی میکنند و اگر امکان اصلاح وجود داشته باشد، خطا برطرف و حذف میشود.
در این میان، سلولهای «پیکری» (سوماتیک) که بخشهای مختلف بدن مانند پوست، کبد و عضلات را میسازند، اهمیت ویژهای دارند. اگر در این سلولها یک خطای ژنتیکی رخ دهد، این خطا به نسل بعد منتقل نمیشود و پیامدهای آن فقط متوجه همان فرد است. در صورتی که خطا شدید باشد، ممکن است به بروز سرطان یا بیماریهای دیگر منجر شود، یا در مواردی سلول آسیبدیده بهطور کامل از بین برود.
در مقابل، سلولهای «زایشی» (Germline Cells) قرار دارند که مسئول تولید اسپرم و تخمک هستند. هرگونه خطای ژنتیکی در این سلولها میتواند به نسل بعد منتقل شود و حتی برای همیشه در نسلهای آینده باقی بماند. بسیاری از بیماریهای ارثی دقیقاً از همین نوع جهشها منشأ میگیرند.
در سطح گستردهتر، عامل فشار انتخاب طبیعی یا تکاملی وارد عمل میشود. این فرآیند نه در مقیاس یک فرد، بلکه در سطح جمعیت و در بازههای زمانی بسیار طولانی اثر میگذارد. انتخاب طبیعی تعیین میکند که آیا یک جهش در طول نسلها باقی بماند یا بهتدریج حذف شود. اگر یک جهش خنثی باشد، ممکن است بدون ایجاد تأثیر مشخصی در جمعیت باقی بماند، اما اگر جهش مفید باشد، احتمال ماندگاری و گسترش آن در میان افراد جمعیت بسیار بالا خواهد بود.
آیا میتوان گفت روده کوچک نوعی همانند سازی محافظتیتر از DNA دارد، در حالی که روده بزرگ بیشتر به خطاها «اجازه ماندن» میدهد؟
روده کوچک در مقایسه با روده بزرگ، مکانیسمهای محافظتی و کنترل کیفی قویتری برای تقسیم سلولی دارد و به همین دلیل، خطاها یا همان «جهشها» در سلولهای آن کمتر باقی میمانند. میتوان روده کوچک را شبیه یک خط تولید با حفاظت بالا در نظر گرفت؛ جایی که همه چیز با دقت و نظم زیادی کنترل میشود.
یکی از مهمترین ویژگیهای روده کوچک، سرعت بالای نوسازی سلولهاست. سلولهای پوششی این بخش، که به آنها «انتروسیت» گفته میشود، تقریباً هر سه تا پنج روز یکبار جایگزین میشوند. این نوسازی سریع باعث میشود سلولها فرصت زیادی برای انباشته کردن آسیبهای ژنتیکی نداشته باشند و اگر آسیبی هم ایجاد شود، سلول خیلی زود از چرخه خارج و حذف شود.
از طرف دیگر، سلولهای بنیادی روده کوچک بهصورت بسیار منظم و دقیق در عمق ساختارها قرار گرفتهاند. این سلولها بهطور مداوم تقسیم میشوند و سلولهای جدیدی میسازند که بهتدریج به سمت بالا حرکت میکنند و به سطح نهایی روده میرسند.
این نوع سازماندهی فضایی یک مزیت مهم دارد. سلولهای بنیادی در یک جایگاه محافظتشده قرار میگیرند و از تماس مستقیم با محتویات روده در امان هستند. به بیان سادهتر، سلولهایی که در حال تقسیماند در عمق قرار دارند و از سلولهای بالغی که روی پرزها با مواد غذایی و محتویات روده تماس دارند، جدا هستند.
از نظر شیمیایی هم محیط روده کوچک نسبتاً ایمنتر است؛ با اینکه آنزیمهای گوارشی فعالی در آن وجود دارد، اما جمعیت باکتریایی آن کمتر است و در نتیجه سلولها کمتر در معرض مواد زائد سمی و فرآوردههای ثانویه باکتریایی قرار میگیرند.
در مقابل، روده بزرگ محیطی دارد که تحمل خطا در آن بالاتر است و همین موضوع باعث میشود جهشها با احتمال بیشتری باقی بمانند و بهمرور زمان انباشته شوند. روده بزرگ بهطور کلی بیشتر در معرض التهابهای مزمن قرار دارد و خود التهاب یکی از عوامل مهم ایجاد آسیب DNA و افزایش خطاهای ژنتیکی به شمار میرود.
الهام سیاسی تربتی: سلولهای روده کوچک به سیستمهای بسیار کارآمد ترمیم DNA مجهز هستند که میتوانند خطاهای ایجادشده هنگام همانندسازی را شناسایی و اصلاح کنند. اگر آسیبی بهقدری شدید باشد که قابل ترمیم نباشد، مکانیسم مرگ برنامهریزیشده سلولی یا آپوپتوز بهسرعت فعال میشود و آن سلول حذف میشود تا از تکثیرش جلوگیری شود
در مجموع، روده کوچک را میتوان یک سیستم همانندسازی با محافظت بالا و کنترل کیفیت سختگیرانه دانست، در حالی که روده بزرگ به دلیل محیط خشنتر، بار آسیب بیشتر و کنترل ضعیفتر، مستعد تجمع جهشهای ژنتیکی است. همین تفاوت توضیح میدهد که چرا سرطان کولورکتال یا سرطان روده بزرگ یکی از شایعترین سرطانها در جهان است، اما سرطان روده کوچک، بسیار نادر دیده میشود.
آیا تغییرات ژنتیکی سالها قبل از بروز سرطان در DNA سلولها وجود دارند؟
تغییرات ژنتیکی بهندرت بهتنهایی باعث بروز سرطان میشوند. در اغلب موارد، سالها و حتی گاهی دههها پیش از آنکه بیماری تشخیص داده شود، تغییرات DNA بهصورت تدریجی، آرام و پنهان در سلولها اتفاق میافتد. این تغییرات معمولاً بدون علامت هستند و فرد متوجه آنها نمیشود.
سرطان در اصل نتیجه تجمع جهشها یا همان تغییرات ژنتیکی در DNA سلولهاست. این جهشها معمولاً در ژنهای خاصی رخ میدهند که نقش کلیدی در کنترل رفتار سلول دارند. بخشی از این ژنها مسئول تحریک رشد و تقسیم سلولی هستند. در حالت طبیعی، این ژنها فعالیتی کنترلشده دارند، اما اگر دچار جهش شوند، میتوانند سلول را بهطور مداوم و بدون توقف به تقسیم و رشد بیشتر وادار کنند.
در کنار آنها، دسته دیگری از ژنها وجود دارند که وظیفهشان مهار تقسیم بیرویه سلولها و کمک به ترمیم DNA آسیبدیده است. وقتی این ژنها دچار جهش شوند یا عملکرد طبیعی خود را از دست بدهند، ترمزهای کنترلی سلول از کار میافتند و رشد سلولی از کنترل خارج میشود. به همین دلیل، یک سلول سرطانی معمولاً حاصل یک جهش منفرد نیست، بلکه نتیجه انباشته شدن چندین جهش مختلف در هر دو گروه از این ژنهاست.
این تغییرات ژنتیکی معمولاً طی یک روند زمانی مشخص پیش میروند. در مرحله آغازین، یک عامل خارجی مانند دود سیگار یا اشعه ماوراءبنفش، یا یک عامل داخلی مانند خطا در کپیبرداری DNA، باعث ایجاد یک تغییر اولیه در ماده ژنتیکی سلول میشود. این جهش ممکن است سالها در سلول باقی بماند، بدون اینکه هیچ نشانه یا مشکلی ایجاد کند.
در مرحله بعد، سلول جهشیافته شروع به تقسیم میکند و عواملی مانند شرایط محیطی و سبک زندگی میتوانند این روند را تسریع کنند. این مرحله نیز ممکن است مدت زمان طولانی، حتی چندین سال، ادامه پیدا کند. در نهایت، با تجمع جهشهای بیشتر، سلولها وارد مرحلهای میشوند که ویژگیهای کاملاً سرطانی پیدا میکنند؛ در این حالت توانایی حمله به بافتهای اطراف و حتی گسترش به سایر نقاط بدن یا همان متاستاز را بهدست میآورند.
بهطور کلی میتوان گفت در بسیاری از موارد، سالها پیش از آنکه سرطان بهطور بالینی آشکار شود، تغییرات ژنتیکی در سلولها آغاز شدهاند. اما تا زمانی که تعداد و نوع این تغییرات به یک آستانه مشخص نرسد، بیماری خود را نشان نمیدهد. به همین دلیل است که اصلاح سبک زندگی، مانند داشتن تغذیه سالم، فعالیت بدنی منظم و پرهیز از عوامل خطر، میتواند با کاهش سرعت تجمع این جهشها، خطر ابتلا به سرطان را بهطور قابل توجهی کاهش دهد.
انتهای پیام/