خداحافظی با سرماخوردگی‌های طولانی

به گزارش «ساینس‌دیلی» (ScienceDaily)، پژوهشگران دانشگاه مریلند در بالتیمور کانتی (UMBC) مرحله‌ای حیاتی را شناسایی کرده‌اند که انتروویروس‌ها برای تکثیر درون سلول‌های انسانی به کار می‌برند. انتروویروس‌ها ویروس‌های بسیار کوچک با ژنوم RNA هستند که می‌توانند بیماری‌هایی از سرماخوردگی تا فلج اطفال ایجاد کنند.

این یافته‌ها که در نشریه Nature Communications منتشر شده‌اند، توضیح می‌دهند ویروس‌هایی که موجب بیماری‌هایی مانند فلج اطفال، انسفالیت، میوکاردیت (التهاب عضلات قلب) و حتی سرماخوردگی معمولی می‌شوند چگونه کنترل ماشین‌آلات سلولی را در دست می‌گیرند تا از خود نسخه‌برداری کنند. دانشمندان می‌گویند این کشف ممکن است در نهایت به توسعه نسل تازه‌ای از دارو‌های ضدویروسی منجر شود که بتوانند هم‌زمان چندین انتروویروس را هدف قرار دهند.

انتروویروس‌ها چگونه درون سلول‌ها تکثیر می‌شوند

انتروویروس‌ها ژنوم‌های RNA بسیار کوچکی دارند که باید به طور هم‌زمان دو وظیفه را انجام دهند. RNA ویروسی باید تولید پروتئین‌های ویروس را هدایت کند و در عین حال به‌عنوان الگو برای ساخت نسخه‌های جدیدی از ژنوم ویروس نیز عمل کند.

بخش عمده ژنوم ویروس شامل دستورالعمل‌هایی برای تولید پروتئین‌های ساختاری است؛ اما این ژنوم چندین پروتئین تخصصی مورد نیاز برای تکثیر ویروس را نیز رمزگذاری می‌کند. یکی از مهم‌ترین این پروتئین‌ها، یک پروتئین فیوژن یا پیوندی (fusion protein) به نام ۳CD است.

بخش ۳C این پروتئین زنجیره‌های بلند اسید‌های آمینه را به پروتئین‌های جداگانه‌ای که ویروس به آنها نیاز دارد برش می‌دهد. بخش ۳D به عنوان یک RNA پلی‌مراز (آنزیمی که RNA ویروس را کپی می‌کند تا تکثیر ویروس ممکن شود) عمل می‌کند. سلول‌های انسانی به طور طبیعی چنین نوعی از پلیمراز را ندارند؛ بنابراین ویروس ناچار است نسخه خود از این آنزیم را فراهم کند.

کویرالا توضیح می‌دهد: «ما پیش‌تر ساختار RNA را به تنهایی تعیین کرده بودیم و گروه‌های دیگر نیز ساختار‌های ۳C و ۳D را مشخص کرده بودند؛ اما اکنون توانسته‌ایم ساختار RNA و پروتئین‌ها را در کنار هم ثبت کنیم و بنابراین می‌دانیم این اجزا چگونه با یکدیگر برهم‌کنش دارند».

او ادامه می‌دهد: «ما دریافتیم که دامنه ۳C از پروتئین ۳CD به RNA موجود در ژنوم ویروس متصل می‌شود و سپس اجزای دیگر، از جمله پروتئین میزبان PCBP۲، را برای تشکیل کمپلکس تکثیر جذب می‌کند».

پژوهشگران همچنین دریافتند این کمپلکس مولکولی مانند یک کلید تنظیمی (switch) عمل می‌کند. هنگامی که ۳CD به RNA متصل است، ویروس ژنوم RNA خود را کپی می‌کند. زمانی که این پروتئین جدا می‌شود، RNA در دسترس قرار می‌گیرد تا برای تولید پروتئین‌های ویروسی مورد استفاده قرار گیرد.

حل یک معمای دیرینه در زیست‌شناسی ویروس‌ها

برای بررسی دقیق این برهم‌کنش‌ها، تیم تحقیقاتی از بلورنگاری پرتو ایکس (X ray crystallography) استفاده کرد تا ساختار RNA موسوم به «برگ شبدر» (cloverleaf) و پروتئین ۳CD را در کنار هم مشاهده کند. آنها همچنین از روش گرماسنج تیتراسیون ایزوترمال (ITC) ــ که گرمای آزادشده هنگام اتصال مولکول‌ها را اندازه‌گیری می‌کند ــ و نیز از بیولایر اینترفرو‌متری (BLI) ــ روشی که با استفاده از تغییرات تداخل نور مدت زمان اتصال مولکول‌ها را ردیابی می‌کند ــ بهره بردند.

این آزمایش‌ها به حل یک اختلاف نظر علمی دیرینه کمک کردند. پژوهشگران نشان دادند که دو مولکول کامل ۳CD، که هر یک RNA پلیمراز خود را دارند، به صورت کنار هم روی RNA ویروس متصل می‌شوند. در پژوهش‌های پیشین پیشنهاد شده بود که این پروتئین‌ها یک جفت ادغام‌شده واحد تشکیل می‌دهند.

دانشمندان هنوز به طور کامل نمی‌دانند چرا حضور دو نسخه از این مولکول‌ها ضروری است؛ اما مطالعه جدید تصویر بسیار روشن‌تری از چگونگی آغاز فرایند تکثیر ویروس ارائه می‌دهد.

امکان توسعه دارو‌های ضدویروسی با طیف اثر گسترده

یکی از امیدوارکننده‌ترین یافته‌های این مطالعه آن بود که این سازوکار در میان تمام هفت انتروویروسی که در پژوهش بررسی شدند بسیار مشابه به نظر می‌رسد. این ویروس‌ها تقریبا ساختار یکسانی از RNA موسوم به «برگ شبدر» و الگوی اتصال مشابهی داشتند.

این میزان شباهت نشان می‌دهد که این ساختار RNA برای بقای ویروس اهمیت بسیار زیادی دارد. جهش‌های قابل توجه احتمالا فرایند تکثیر را مختل می‌کنند؛ بنابراین این ساختار می‌تواند به عنوان یک هدف دارویی پایدار برای طیف گسترده‌ای از انتروویروس‌ها مطرح باشد.

به گفته پژوهشگران، این موضوع احتمال توسعه دارو‌های ضدویروسی با طیف اثر گسترده را مطرح می‌کند؛ دارو‌هایی که بتوانند علیه یک خانواده کامل از ویروس‌ها عمل کنند، نه صرفا علیه یک پاتوژن خاص.

دانشمندان هم‌اکنون در حال توسعه دارو‌هایی هستند که فعالیت پروتئین‌های ۳C و ۳D را مختل می‌کنند؛ اما یافته‌های جدید راهبرد دیگری را نیز مطرح می‌کند.

کویرالا می‌گوید: «دارو‌هایی که فعالیت ۳C و ۳D را مختل می‌کنند هم‌اکنون در دست توسعه‌اند، اما اکنون لایه دیگری برای آزمایش داریم. اگر RNA یا رابط RNA پروتئین را هدف قرار دهیم و این برهم‌کنش را از بین ببریم چه می‌شود؟ این نیز یک فرصت دیگر است. اکنون که ساختار‌هایی با وضوح بالا در اختیار داریم، می‌توان مولکول‌های دارویی را به طور دقیق برای هدف قرار دادن آنها طراحی کرد».

به گفته کویرالا، این مطالعه نشان می‌دهد که ویروس‌ها با وجود ژنوم‌های بسیار کوچک خود تا چه اندازه پیچیده و کارآمد هستند.

او می‌گوید: «ویروس‌ها واقعا بسیار زیرک هستند. کل ژنوم آنها تقریبا معادل یک توالی mRNA در انسان است، با این حال فوق‌العاده کارآمد عمل می‌کنند». به گفته او، پژوهش اخیرش نشان می‌دهد چرا بررسی علوم پایه ضروری است: «زیرا این دانش می‌تواند در نهایت به توسعه دارو‌هایی برای هدف قرار دادن پاتوژن‌هایی منجر شود که باعث بیماری‌های زیان‌بار بسیاری می‌شوند».