دلیل کم اثر بودن برخی شیمی‌درمانی‌ها در بیماران سرطانی چیست؟

به گزارش آنا، یک مطالعه جدید نحوه سازگار شدن سلول‌های سرطانی با محیط‌های کم قند را که با حفظ نوکلئوتید‌های (واحد‌های ساختاری اسید‌های نوکلئیک DNA و RNA) یوریدین و اجتناب از آپوپتوز (مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلولی) در برابر شیمی درمانی مقاومت می‌کنند را نشان داد.
این مطالعه که با آزمایش بر روی سلول‌های سرطانی انجام شده است؛ دو استراتژی را که تومور‌ها برای فرار از دارو‌های طراحی شده جهت گرسنگی دادن و نابودکردن آنها استفاده می‌کنند، را روشن می‌کنند.

اگرچه انواع شیمی‌درمانی به صورت موفقیت‌آمیزی به درمان سرطان‌ها و افزایش طول عمر بیماران کمک می‌کنند، اما آنچه مشخص است که این درمان‌ها این درمان برای همه افراد به مدت طولانی مؤثر نیستند، چرا که سلول‌های سرطانی فرآیند تبدیل سوخت به انرژی (متابولیسم) را دوباره تنظیم می‌کنند تا تأثیر دارو‌ها را دور بزنند. بسیاری از این دارو‌ها به اصطلاح ضد متابولیک بوده فرآیند‌های سلولی مورد نیاز برای رشد و بقای تومور را مختل می‌کنند.

سه داروی مورد استفاده در این مطالعه رالتیترد، N – (فسفوناستیل)، L اسپارتات، (PALA) و بریکوینار هستند که به جلوگیری از تولید پیریمیدین‌ها در سلول‌های سرطانی کمک می‌کنند. پیریمیدین‌ها مولکول‌هایی هستند که جزء اساسی کد‌های ژنتیکی یا نوکلئوتید‌هایی هستند که RNA و DNA را تشکیل می‌دهند. سلول‌های سرطانی باید به منابع پیریمیدین دسترسی داشته باشند تا بتوانند سلول‌های سرطانی بیشتر و نوکلئوتید‌های یوریدین منبع اصلی سوخت برای سلول‌های سرطانی در حال تکثیر سریع، رشد و مرگ هستند را تولید کنند.

مختل کردن مسیر‌های سنتز پیریمیدین که سریع، اما شکننده هستند، از طریق شیمی‌درمانی می‌تواند به سرعت سلول‌های سرطانی را گرسنه کرده و منجر به مرگ آنها شوند.

امید به آینده درمان سرطان

این مطالعه که توسط محققان مدرسه پزشکی گروثمن دانشگاه نیویورک و مرکز سرطان پرلموت هدایت شده است نشان می‌دهد چگونه سلول‌های سرطانی در محیطی که به دلیل کمبود مداوم انرژی ناشی از قند برای رشد تومور نامساعد شده است زنده می‌مانند؟ این درک بهتر در رابطه با دور زدن دارو‌ها توسط سلول‌های سرطانی، منجر به طراحی درمان‌های ترکیبی بهتر یا مؤثرتر می‌شود.

نتایج این مطالعه که در نشریه Nature Metabolism منتشر شد نشان داد، محیط با قند کم یا میکرو محیط تومور که سلول‌های سرطان در آن زندگی می‌کنند، نشان داد که چگونه توقف مصرف ذخایر موجود نوکلئوتید‌های یوریدین توسط سلول‌های سرطانی موجب کاهش اثربخشی شیمی‌درمانی‌ها می‌شود.

به طور معمول، نوکلئوتید‌های یوریدین ساخته و مصرف می‌شوند تا به تولید کد‌های ژنتیکی و تأمین سوخت متابولیسم سلولی کمک کنند. اما زمانی که ساخت DNA و RNA توسط این شیمی‌درمانی‌ها مسدود می‌شود، مصرف ذخایر نوکلئوتید‌های یوریدین نیز متوقف می‌شود. محققان دریافته‌اند که قند برای تبدیل یک فرم از یوریدین، یعنی UTP، به فرم قابل استفاده دیگر، یعنی UDP-گلوکز، ضروری است. به گفته محققان، این پارادوکس وجود دارد که یک میکرو محیط تومور با قند کم در واقع مصرف سلولی نوکلئوتید‌های یوریدین را کاهش داده و به احتمال زیاد نرخ مرگ سلولی را کاهش می‌دهد. محققان می‌گویند سلول‌های سرطانی باید از بلوک‌های پیریمیدین، از جمله نوکلئوتید‌های یوریدین، خالی شوند تا بتوانند خود را نابود کنند.
{$sepehr_key_3961}

در آزمایش‌های دیگر، میکرو محیط‌های تومور با قند کم همچنین نتوانستند دو پروتئین، BAX و BAK، را که بر روی سطح میتوکندری‌ها (ژنراتور سوخت سلول) قرار دارند، فعال کنند. فعال‌سازی این پروتئین‌های محرک موجب تجزیه میتوکندری‌ها می‌شود و به سرعت یک سری از آنزیم‌های کاسپاز را فعال می‌کند که به شروع مرگ سلولی کمک می‌کنند.

مین‌وو نام، پژوهشگر اصلی این مطالعه و در بخش پاتولوژی مدرسه پزشکی گروسمن NYU و مرکز سرطان پرلموت در این رابطه گفت: مطالعه ما نشان چگونه سلول‌های سرطانی موفق می‌شوند تأثیر محیط‌های میکروتومور با قند کم را جبران کنند و چگونه این تغییرات در متابولیسم سلول‌های سرطانی، اثربخشی شیمی‌درمانی را به حداقل می‌رساند.

پوساماتو زیست‌شناس سلول‌های سرطانی در پرلموت هم در رابطه با نتایج مطالعه گفت: این امر می‌تواند به توسعه شیمی‌درمانی‌ها یا درمان‌های ترکیبی کمک کند تا سلول‌های سرطانی را فریب داده تا در یک میکرو محیط با قند کم همانند یک میکرو محیط با قند پایدار واکنش نشان دهند. 
او همچنین گفت: می‌توان آزمایش‌های تشخیصی را توسعه داد تا چگونگی واکنش سلول‌های سرطانی در این محیط‌های با قند کم را اندازه‌گیری کنند و میزان پاسخ یک بیمار به شیمی‌درمانی‌ها را مشخص کنند.

پوساموتو همچنین گفت که این تیم برنامه‌هایی در رابطه با اینکه چگونه شیمی‌درمانی‌ها در مسیر‌های دیگر ممکن است مرگ سلولی را تحریک کند در پیش دارد. برخی از دارو‌های تجربی، مانند مهارکننده‌های Chk-۱ و ATR، وجود دارند که ممکن است این کار را انجام دهند، اما نیاز به تحقیقات بیشتری وجود دارد چرا که مهارکننده‌های Chk-۱ و ATR به خوبی توسط بیماران تحمل نمی‌شوند.

گفتنی است برای این مطالعه، محققان ۳۰۰۰ ژن سلول سرطانی شناخته شده که در متابولیسم سلولی دخیل هستند، بررسی کردند تا دریابند کدامیک از آنها برای بقای سلول‌های سرطانی پس از شیمی‌درمانی ضروری هستند. بیشتر ژن‌هایی که آنها یافتند، برای بقای سلول محیط‌های با قند کم ضروری بوده و در سنتز پیریمیدین دخیل بودند.
منبع: اسی‌‎آی‌تک دیلی