توسعه سلول درمانی و ژن تراپی به سوی درمان بیماری‌های قلبی

 گروه سلامت خبرگزاری آنا، مریم اسلامی، پزشک و دکتری تخصصی ژنتیک، فلوشیپ پزشکی بازساختی؛ موفقیت CAR-Ts در انکولوژی، اشتیاق را برای توسعه درمانی قابل مقایسه در سایر زمینه‌های بیماری برانگیخته است. Ibon Garitaonandia، مدیر ارشد علمی CellProthera، پتانسیل و پیشرفت CGT ها در قلب و عروق را توضیح می‌دهد، جایی که درمان‌های اصلاح کننده بیماری عمدتاً وجود ندارند.

درمان‌های سلولی و ژنی (CGT) با درمان‌هایی مانند درمان‌های سلول‌های CAR-T که مراقبت از سرطان را تغییر می‌دهند پیشرفت‌های قابل توجهی در درمان بیماری‌های انکولوژیک ایجاد کرده‌اند. با این حال، نوآوری و پیشرفت علمی به سرعت دامنه کاربردهای CGT را گسترش می‌دهد و به حوزه‌های غیر سرطانی مانند قلب و عروق، جایی که پتانسیل عظیمی برای رسیدگی به نیازهای بالینی برآورده نشده وجود دارد، گسترش می‌یابد.

بیماری‌های قلبی عروقی عامل اصلی مرگ و میر در سراسر جهان هستند و رویکردهای سنتی مانند درمان دارویی یا روش‌های تهاجمی علائم را مدیریت می‌کنند اما بافت از دست رفته قلب را بازیابی نمی‌کنند. به عنوان مثال، در انفارکتوس حاد میوکارد (AMI)، یک شریان مسدود شده منجر به نکروز سلول‌های عضلانی و از دست دادن قابلیت انقباض می‌شود که منجر به بازسازی و در نهایت ضعیف شدن قلب می‌شود. حملات قلبی شدید که در 30 درصد از بیماران AMI رخ می‌دهد، می‌تواند منجر به نارسایی مزمن قلبی با مرگ و میر بالا علیرغم مصرف دارو شود. در بیماران شدید AMI  با عوامل خطر متعدد مانند انسداد عروقی، اختلال عملکرد بطن چپ و بیومارکرهای قلبی بالا، مرگ و میر و بستری مجدد نارسایی قلبی بالا باقی می‌ماند. تقریباً 50 میلیون نفر در سراسر جهان با نارسایی مزمن قلبی زندگی می‌‎کنند و تقریباً 50 درصد از بیماران AMI در عرض پنج سال پس از حمله قلبی جان خود را از دست می دهند.

مدیریت علائم از طریق مراقبت استاندارد شامل درمان‌های مادام‌العمر با داروهایی مانند رنین آنژیوتانسین، مسدود کننده‌های بتا، مهارکننده‌های سیستم آلدوسترون و مهارکننده‌های SGLT2 است. دستگاه‌های پزشکی، مانند دستگاه کمکی بطن چپ، خطر شکست مکانیکی و تشکیل لخته‌های خون در دستگاه‌ها را به همراه دارند. پیوند قلب یک گزینه در صورت عدم موفقیت سایرین است، اما به دلیل کمبود اهداکنندگان و خطرات مرتبط با جراحی محدود می‌شود. این امر فضایی را برای راه‌حل‌های نوآورانه مانند CGT باز می‌کند، اما توسعه آنها با چالش‌های منحصربه‌فردی مواجه است که برای پذیرش و موفقیت گسترده باید مورد توجه قرار گیرد.

سلول درمانی و ژن درمانی برای بیماری‌های قلبی عروقی

گسترش CGT ها به قلب و عروق از پیشرفت در برنامه‌ریزی مجدد سلولی، ویرایش ژن، و فناوری‌های تحویل ناشی می‌شود. برخلاف درمان‌های مرسوم، CGTها پتانسیل درمان ترمیمی را ارائه می‌دهند که هدف آن نه تنها مدیریت علائم، بلکه ترمیم بافت آسیب‌دیده قلب و اصلاح نقایص ژنتیکی است.

قلب ظرفیت بازسازی محدودی دارد، اما سلول‌های سالمی که قادر به بازیابی عملکرد هستند کافی نیست و بهبودی از آسیب‌هایی مانند انفارکتوس میوکارد را دشوار می‌کند. با این حال، درمان‌های مبتنی بر سلول برای استفاده از آن سلول‌های سالم از طریق پیوند برای بازسازی بافت آسیب‌دیده در نظر گرفته شده‌اند.

تکنیک‌های مهندسی بافت با استفاده از سلول‌های بنیادی پرتوان القایی Ipsc که به قلب تمایز میابند، برای ایجاد بافت‌های قلبی عملکردی از سلول‌های مشتق شده از بیمار در حال توسعه هستند. نوآوری‌ها در بیومواد برای داربست‌ها و هیدروژل‌ها از بقای سلولی و ادغام آن هنگام پیوند به بافت قلب پشتیبانی می‌کنند.

درمان‌های مبتنی بر سلول‌های بنیادی با استفاده از سلول‌های بنیادی CD34+ و سلول‌های بنیادی مزانشیمی، ترمیم بافت قلبی را با ترشح فاکتورهای رشد و سیگنال‌های ضد التهابی که به بهبود بافت کمک می‌کنند، ترمیم می‌کنند. پس از AMI، بافت آسیب دیده قلب، کموکاین هایی ترشح می‌کند که سلول های CD34+ را از مغز استخوان به خون محیطی بسیج می‌کند. غلظت سلول‌های CD34+ در خون محیطی پس از AMI به طور قابل توجهی با بازسازی قلب و بهبود عملکرد مرتبط است. سلول‌های CD34+ پس از بسیج شدن، محل ضایعه ایسکمیک هستند و فاکتورهای پاراکرین را آزاد می‌کنند که باعث ایجاد رگ‌زایی و عروق مجدد بافت آسیب‌دیده می‌شود. آنها همچنین در ناحیه ایسکمیک پیوند می‌زنند و تعهد خود را به مسیر اندوتلیال آغاز می‌کنند و باعث تقویت عروق مجدد می‌شوند.

با برداشت، گسترش و تزریق سلول‌های CD34+ به طور مستقیم به عضله قلب، این مکانیسم ترمیم طبیعی تقویت می‌شود. کارآزمایی‌های بالینی در مراحل اولیه ایمنی و کارایی استفاده از سلول‌های بنیادی برای ترمیم قلب را نشان داده‌اند و تحقیقات و توسعه بیشتر را تشویق می‌کنند.

هدف از ژن درمانی برای قلب، رسیدگی به علل ژنتیکی بیماری‌های قلبی عروقی یا اصلاح رفتار سلولی در قلب برای ترویج بازسازی یا جلوگیری از آسیب است. این درمان‌ها می‌توانند مسیرهای درگیر در بازسازی قلب را تعدیل کنند، در برابر آسیب ایسکمیک محافظت کنند یا رگ‌زایی را تقویت کنند. این رویکرد می‌تواند بسیار هدفمند باشد، با پتانسیل اصلاح جهش‌هایی که منجر به بیماری‌های خاص می‌شوند یا ژن‌های درمانی را برای بهبود عملکرد قلب ارائه می‌کنند.

پیشرفت‌ها در ژنومیک، شناسایی جهش‌های ژنتیکی خاص بیمار را امکان‌پذیر کرده است و امکان درمان‌های ژنتیکی را فراهم می‌کند  CRISPR-Cas9 و سایر فناوری‌های ویرایش ژن، ویرایش دقیق نقایص ژنتیکی را که مسئول بیماری‌های قلبی ارثی هستند، مانند کاردیومیوپاتی هیپرتروفیک یا کاردیومیوپاتی متسع، امکان‌پذیر می‌سازد. با اصلاح این جهش‌ها، درمان‌های اصلاح‌کننده و ویرایش ژن، نوید درمان‌های طولانی‌مدت و بالقوه درمانی را می‌دهند.

ناقل‌های ویروسی، مانند ویروس‌های مرتبط با آدنو (AAVs)، معمولاً برای رساندن ژن‌های درمانی به سلول‌های قلبی استفاده می‌شوند. درمان‌های مبتنی بر RNA، از جمله تداخل mRNA و RNA (RNAi)، برای تعدیل بیان ژن در سلول‌های قلب در حال بررسی هستند. برای مثال، درمان‌های mRNA می‌توانند تولید پروتئین‌های خاص مورد نیاز برای ترمیم بافت قلب را افزایش دهند، در حالی که RNAi می‌تواند بیان ژن مضر را خاموش کند، مانند مواردی که باعث ایجاد فیبروز در نارسایی قلبی می‌شود.

چالش های توسعه CGT در قلب و عروق

در حالی که CGT ها نویدهای زیادی برای قلب و عروق دارند، این رشته با چالش‌های علمی و فنی متعددی مواجه است که باید برای تبدیل پتانسیل به موفقیت بالینی گسترده بر آنها غلبه کرد.

بیماری‌های قلبی عروقی اغلب شامل انواع سلول‌های متعدد و مناطق وسیعی از آسیب بافتی می‌شوند، همانطور که با نارسایی قلبی یا بیماری ایسکمیک قلب دیده می‌شود. دستیابی به یکپارچگی سلولی کافی، تکثیر و عملکرد در ساختار پیچیده بافت قلب یک مانع مهم باقی مانده است.

هنگام پیوند کاردیومیوسیت‌ها یا اجداد سلول‌های بنیادی آنها، سلول‌ها نه تنها باید زنده بمانند بلکه باید از نظر عملکردی با بافت موجود ادغام شوند تا انقباض و ریتم را بازیابی کنند. اگر کاردیومیوسیت‌های پیوندی با ریتم متفاوتی بتپند، ممکن است آریتمی ایجاد شود.

یکی از بحرانی‌ترین چالش‌ها برای CGT ها در قلب، تحویل کارآمد و هدفمند عوامل درمانی است. بر خلاف انکولوژی، که در آن تومورهای موضعی بیشتر در دسترس هستند، بیماری‌های قلبی عروقی اندام‌های بزرگ و متحرک را تحت تاثیر قرار می‌دهند. تحویل سلول‌های بنیادی به قلب به تعداد کافی و اطمینان از حفظ آنها در محیط متخاصم بافت آسیب دیده قلب چالش برانگیز است که منجر به نرخ بقای پایین برای سلول‌های پیوند شده می شود. تزریق داخل وریدی اغلب منجر به گیر افتادن سلول‌ها در سایر اندام‌ها، مانند ریه‌ها یا کبد، به جای رسیدن به قلب می‌شود.

چندین رویکرد برای دور زدن این موانع طراحی شده است. فن آوری‌های تصویربرداری بهبودیافته همچنین به ردیابی سلول‌های پیوند شده و ارزیابی اثربخشی درمان کمک می‌کند.

برای ژن درمانی، چالش اصلی در حصول اطمینان از اینکه ناقل‌های ویروسی یا غیر ویروسی به طور موثر به سلول‌های قلب می رسند بدون اینکه توسط سیستم ایمنی خنثی شوند، نهفته است. در حالی که AAV ها معمولاً استفاده می‌شوند، محدودیت‌هایی دارند، از جمله واکنش‌های ایمنی و مشکلات در دوز مجدد به دلیل آنتی‌بادی‌های از قبل موجود. نانوذرات برای انتقال ژن می‌توانند هدف‌گیری را بهبود بخشند و ایمنی زایی را کاهش دهند.

مانند تمام CGT ها، نگرانی‌های ایمنی، به ویژه مربوط به پاسخ‌های ایمنی و اثرات طولانی مدت، در قلب و عروق بسیار مهم است. سلول درمانی آلوژنیک باید از رد سیستم ایمنی جلوگیری کند. آماده سازی این سلول‌ها قبل از پیوند برای افزایش بقا و ادغام آنها یا محصور کردن آنها در مواد زیست سازگار ممکن است آنها را از محیط التهابی محافظت کند. ژن درمانی باید به گونه‌ای طراحی شود که اثرات خارج از هدف را به حداقل برساند و از ثبات ماده ژنتیکی معرفی شده اطمینان حاصل کند. به عنوان مثال، ادغام ژن درمانی‌هایی که DNA سلول‌های قلبی را تغییر می‌دهند، خطرات تغییرات ژنتیکی ناخواسته را به همراه دارد که می‌تواند منجر به تومورزایی شود.

چالش های دنیای واقعی برای CGT قلبی

چارچوب‌های نظارتی برای CGT ها، به ویژه در قلب، هنوز در حال تکامل است. ماهیت پیچیده بیولوژیک‌ها، همراه با تکنیک‌های نوآورانه ویرایش ژن، نگرانی‌هایی را در مورد ایمنی و اثربخشی طولانی مدت ایجاد می‌کند که به آزمایش‌های بالینی دقیق‌تر و طولانی تر نیاز دارد. اطمینان از ثبات، خلوص و مقیاس پذیری سلول درمانی بسیار مهم است، به ویژه برای درمان‌های اتولوگ که در آن سلول‌ها از بیماران منفرد تهیه می‌شوند و باید برای مطابقت با استانداردهای درمانی پردازش شوند.

بنابراین، توسعه روش‌های تحلیلی قوی برای اطمینان از کیفیت و ایمنی محصول بسیار مهم است. خوشبختانه، آژانس‌های نظارتی می‌توانند راهنمایی کنند و مسیرهایی را برای تسریع در توسعه و تأیید CGT برای شرایط جدی با نیازهای پزشکی برآورده نشده، معرفی کرده‌اند.

با این حال، هزینه بالای CGT ها، ناشی از پیچیدگی و ماهیت فردی آنها، موانعی را برای پذیرش گسترده در قلب و عروق ایجاد می‌کند و دسترسی بیماران را محدود می‌کند. سلول درمانی اتولوگ، که شامل استخراج، دستکاری و تزریق مجدد سلول های خود بیمار است، منابع فشرده و پرهزینه است. نوآوری در اتوماسیون، مدیریت زنجیره تامین و استانداردسازی فرآیند برای کاهش هزینه ها و بهبود دسترسی ضروری خواهد بود. تلاش های مشترک بین نهادهای دولتی و خصوصی ممکن است منابع و تخصص مورد نیاز برای پیشبرد توسعه CGT را فراهم کند.

با وجود این چالش‌ها، آینده CGT ها در قلب و عروق امیدوار کننده است. رشد مستمر در این زمینه به تلاش‌های چند رشته‌ای متکی است که زیست‌شناسی، مهندسی و پزشکی بالینی را ترکیب می‌کند. نوآوری‌های مداوم در زیست شناسی سلول‌های بنیادی، ویرایش ژن، فن آوری‌های تحویل، و مواد زیستی پیشرفته به احتمال زیاد بسیاری از موانع فعلی را برطرف می‌کند.

علاوه بر این، پیشرفت در اتوماسیون و تولید زیستی ممکن است به مقیاس این درمان‌‎ها کمک کند و در عین حال ثبات را بهبود بخشد و هزینه‌ها را کاهش دهد. ترکیب سلول درمانی با مواد زیستی، مانند تکه‌های قلبی یا داربست، ممکن است حفظ و یکپارچگی سلولی را افزایش دهد. این بافت‌های مهندسی شده را می‌توان برای ترویج بازسازی قلب و در عین حال پشتیبانی ساختاری کاشت.

توسعه درمان‌های آلوژنیک خارج از قفسه، که در آن سلول‌ها از اهداکنندگان سالم تامین می‌شوند، می‌تواند CGTها را در دسترس‌تر و مقیاس‌پذیرتر کند. تکنیک‌هایی مانند ویرایش ژن برای کاهش ایمنی‌زایی سلول‌های آلوژنیک در حال بررسی هستند و امکان استفاده گسترده‌تر را بدون رد کردن، فراهم می‌کنند.

در حالی که این رشته با چالش‌های قابل توجهی مرتبط با کارایی، تحویل، ایمنی و هزینه مواجه است، نوآوری‌های علمی و پیشرفت‌های مداوم در تولید به طور پیوسته بر این موانع غلبه می‌کند. با پرداختن به این چالش‌ها، CGT ها می‌توانند به رویکردی تحول آفرین برای مراقبت‌های قلبی تبدیل شوند و امیدی برای میلیون‍‌ها بیمار با شرایط غیر قابل درمان قلبی ایجاد کنند.