کارآزمایی CRISPR امیدی را برای نابینایی ارثی فراهم می کند

به گزارش آنا؛ مریم اسلامی- دکتری تخصصی ژنتیک،فلوشیپ پزشکی بازساختی: یک کارآزمایی بالینی اخیر، BRILLIANCE ایمنی و اثربخشی ویرایش ژن CRISPR را در درمان نابینایی ارثی ناشی از جهش در ژن CEP290 نشان داد. در این مطالعه  14 شرکت‌کننده تنها یک تزریق داروی مبتنی بر CRISPR/Cas9، EDIT-101 را دریافت کردند، که بهبودهای قابل اندازه‌گیری را در بینایی 11 شرکت‌کننده نشان داد.

این آزمایش اولین نمونه از CRISPR است که مستقیماً در داخل بدن تجویز می شود و پتانسیل آن را برای اصلاح نقایص ژنتیکی زمینه ساز اختلالات شدید بینایی برجسته می کند. این یافته ها بینش امیدوارکننده ای را در مورد درمان شرایطی ارائه می دهد که قبلا غیر قابل درمان تلقی می شدند.

حقایق کلیدی:

درمان پیشگام: کارآزمایی BRILLIANCE اولین آزمایشی است که از ویرایش ژن CRISPR به طور مستقیم در داخل بدن برای درمان نابینایی ارثی استفاده می کند و جهش های موجود در ژن CEP290 را هدف قرار می دهد.
پیشرفت‌های قابل توجه: از هر چهارده شرکت‌کننده، ۱۱ نفر پیشرفت‌های قابل‌اندازه‌گیری در بینایی نشان دادند که نشان‌دهنده پتانسیل این درمان برای کاهش علائم آموروزیس مادرزادی لبر است.
ایمنی و اثربخشی: هیچ عارضه جانبی جدی گزارش نشده است که ایمنی درمان CRISPR/Cas9 را در یک محیط بالینی تایید می کند.

نتایج یک کارآزمایی بالینی پیشگامانه ویرایش ژن CRISPR در 14 فرد مبتلا به نوعی نابینایی ارثی نشان می‌دهد که درمان بی‌خطر است و منجر به پیشرفت‌های قابل اندازه‌گیری در 11 نفر از شرکت‌کنندگان تحت درمان شده است.

کارآزمایی فاز 1/2 به نام BRILLIANCE، توسط محقق اصلی Eric Pierce ، دکترای تخصصی چشم و گوش، عضو سیستم مراقبت های بهداشتی Mass General Brigham، هدایت شد. یافته ها در 6 می در مجله پزشکی نیوانگلند گزارش شده است. 

Pierce ، مدیر موسسه ژنومیک چشمی و آزمایشگاه Berman-Gund برای مطالعه انحطاط های شبکیه گفت: این تحقیق نشان می دهد که ژن درمانی CRISPR برای کاهش بینایی ارثی ارزش پیگیری مداوم در تحقیقات و آزمایشات بالینی را دارد.

در حالی که تحقیقات بیشتری مورد نیاز است، ما نتایج اولیه را امیدوارکننده می‌دانیم. اینکه از چند شرکت کننده بشنوید که چقدر از اینکه بالاخره توانستند غذا را در بشقاب هایشان ببینند، هیجان زده بودند ، این کار بزرگی است.

اینها افرادی بودند که نمی توانستند هیچ خطی را در نمودار چشم بخوانند و هیچ گزینه درمانی نداشتند، که این واقعیت تاسف بار برای اکثر افراد مبتلا به اختلالات ارثی شبکیه است.

همه 14 شرکت کننده در کارآزمایی، شامل 12 بزرگسال (17 تا 63 سال) و دو کودک (10 و 14 ساله)، با نوعی از آموروز مادرزادی لبر (LCA) ناشی از جهش در ژن پروتئین سانتروزومی 290 (CEP290) متولد شدند.

آن‌ها تنها یک داروی ویرایش ژنوم CRISPR/Cas9، EDIT-101 را در یک چشم از طریق یک روش جراحی تخصصی، تزریق کردند. این کارآزمایی، که شامل اولین بیمار بود که داروی تحقیقاتی مبتنی بر CRISPR را مستقیماً در داخل بدن دریافت کرد، در درجه اول بر ایمنی با تجزیه و تحلیل ثانویه برای اثربخشی متمرکز بود.

هیچ درمان جدی یا عوارض جانبی مرتبط با روش گزارش نشده است، و همچنین هیچ گونه سمیت محدود کننده دوز وجود ندارد. برای اثربخشی، محققان چهار معیار را بررسی کردند: بهترین حدت بینایی تصحیح شده و کیفیت زندگی مرتبط با بینایی.

یازده شرکت‌کننده حداقل در یکی از این نتایج بهبود پیدا کردند، در حالی که شش شرکت‌کننده در دو یا بیشتر بهبود داشتند. چهار شرکت‌کننده از نظر بالینی بهبود معنی‌داری در BCVA داشتند. شش شرکت‌کننده بهبودهای معنی‌داری را در بینایی مخروطی با واسطه‌ای که توسط FST نشان داده شده است، تجربه کردند، پنج نفر از آنها حداقل در یکی از سه پیامد دیگر بهبود داشتند. گیرنده های نوری مخروطی برای دید در روز و مرکزی استفاده می شود.

همه 14 شرکت کننده در کارآزمایی، شامل 12 بزرگسال (17 تا 63 سال) و دو کودک (10 و 14 ساله)، با نوعی از آموروز مادرزادی لبر (LCA) ناشی از جهش در ژن پروتئین سانتروزومی 290 (CEP290) متولد شدند.

نتایج حاصل از کارآزمایی BRILLIANCE اثبات مفهوم و آموخته های مهم برای توسعه داروهای جدید و نوآورانه برای بیماری های ارثی شبکیه را ارائه می دهد.

Baisong Mei،  مدیر ارشد پزشکی Editas Medicine گفت: «ما نشان داده‌ایم که می‌توانیم با خیال راحت یک درمان ویرایش ژن مبتنی بر CRISPR را به شبکیه چشم ارائه کنیم و نتایج بالینی معنی‌داری داشته باشیم.

مطالعاتی مانند این، نوید ژن درمانی را برای درمان شرایط صعب العلاج نشان می دهد. موسسه ژن و سلول درمانی Mass General Brigham به ترجمه اکتشافات علمی محققین به آزمایشات بالینی اولیه در انسان و در نهایت، درمان های تغییر دهنده زندگی برای بیماران کمک می کند.

بررسی CRISPR به عنوان یک درمان ارثی اختلال شبکیه

جهش در ژن CEP290 علت اصلی نابینایی ارثی است که در دهه اول زندگی رخ می دهد. جهش ها باعث می شود گیرنده های نوری میله ای و مخروطی در شبکیه چشم به درستی عمل نکنند که پس از مدتی منجربه کاهش دید غیرقابل برگشت می شود. 

CRISPR-Cas9 یک جعبه ابزار ویرایش ژن است که به عنوان یک قیچی هدایت شده با GPS عمل می کند تا بخشی از ژنوم جهش یافته را برش دهد تا یک ژن کاربردی باقی بماند. برای نابینایی ارثی، هدف تزریق CRISPR برای رسیدن به شبکیه چشم برای بازیابی توانایی تولید ژن و پروتئین مسئول سلول‌های حساس به نور بود.

ژن CEP290 بزرگتر از آن چیزی است که ژن درمانی های سنتی ناقل ویروس آدنو مرتبط (AAV)، از جمله یک مورد تایید شده توسط FDA برای انواع مختلف از دست دادن بینایی ارثی، می توانند در آن جای بگیرند.

شرکت ویرایش ژنوم Editas Medicine در سال 2014 شروع به بررسی چگونگی مقابله با جهش CEP290 کرد و مطالعات پیش بالینی را برای تعیین اینکه آیا رویکرد ویرایش ژن مانند CRISPR-Cas9 ممکن است برای هدف قرار دادن این جهش‌های ژنی بزرگ امکان‌پذیر باشد، انجام داد. این کار منجر به آزمایش BRILLIANCE شد که در اواسط سال 2019 آغاز شد.

اولین بیماری که درمان CRISPR را در داخل بدن دریافت کرد (در داخل بدن) در موسسه چشم  در دانشگاه بهداشت و علوم اورگان (OHSU)، تحت رهبری  Mark Pennesi ، انجام شد.

  Mark Pennesi  گفت: "این آزمایش نشان می دهد که ویرایش ژن CRISPR پتانسیل هیجان انگیزی برای درمان انحطاط ارثی شبکیه دارد." هیچ چیز برای یک پزشک بیشتر از شنیدن توصیف بهبود بینایی بیمار پس از درمان نیست.

یکی از شرکت کنندگان آزمایشی ما چندین مثال را به اشتراک گذاشته است، از جمله اینکه می تواند گوشی خود را بعد از قرار دادن اشتباه آن پیدا کند و می داند که دستگاه قهوه سازش با دیدن چراغ های کوچک آن کار می کند. در حالی که این نوع کارها ممکن است برای افرادی که دارای بینایی عادی هستند بی اهمیت به نظر برسند، چنین پیشرفت هایی می تواند تأثیر زیادی بر کیفیت زندگی افراد کم بینا داشته باشد.

دو بزرگسال تحت درمان با دوز پایین، پنج نفر دوز متوسط و پنج نفر دیگر درمان با دوز بالا دریافت کردند. دو کودک که در CHOP تحت رهبری Tomas S. Aleman  تحت درمان قرار گرفتند، درمان با دوز متوسط دریافت کردند.

"بیماران ما اولین کودکان نابینای مادرزادی هستند که تحت درمان با ویرایش ژن قرار می گیرند، که به طور قابل توجهی بینایی آنها در طول روز را بهبود می بخشد.

 Tomas S. Aleman ، استاد تحقیقاتی Irene Heinz-Given  در چشم پزشکی در Penn Medicine گفت:  امید ما این است که این مطالعه راه را برای درمان کودکان کوچکتر با شرایط مشابه و بهبود بیشتر در بینایی هموار کند. 

این کارآزمایی نقطه عطفی در درمان بیماری‌های ژنتیکی، به ویژه نابینایی ژنتیکی، با ارائه یک درمان جایگزین مهم است.

شرکت کنندگان هر سه ماه ، یکبار، به مدت یک سال تحت نظر قرار گرفتند و سپس به مدت دو سال دیگر کمتر تحت نظر قرار گرفتند. در ملاقات‌ها، آنها تحت یک سری آزمایش‌های سرم و بینایی قرار می‌گیرند تا اقدامات ایمنی و اثربخشی نتیجه را بررسی کنند.

در نوامبر 2022، Editas ثبت نام در آزمایشی BRILLIANCE را متوقف کرد. Pierce  و همکارانش در حال بررسی کار با شرکای تجاری دیگر برای انجام آزمایشات بیشتر با همکاری Editas هستند.
محققان امیدوارند مطالعات آینده بتواند دوز ایده‌آل را بررسی کند، اینکه آیا اثر درمانی در گروه‌های سنی خاص مانند بیماران جوان‌تر مشخص‌تر است یا خیر.

https://neurosciencenews.com/crispr-genetics-vision-blindness-26038/