چرا جهش‌های مترادف DNA همیشه ساکت نیستند

به گزارش گروه دانش و فناوری خبرگزاری آنا به نقل وبگاه (سای تک دیلی)، مدل‌سازی نشان می‌دهد که چگونه تغییرات ژنتیکی که منجر به تغییر در توالی پروتئین نمی‌شوند همچنان می‌توانند عملکرد پروتئین را تغییر دهند.

مدل‌سازی جدید نشان می‌دهد که چگونه جهش‌های مترادف - جهش‌هایی که توالی DNA یک ژن را تغییر می‌دهند، اما توالی پروتئین کدگذاری شده را تغییر نمی‌دهند - همچنان می‌توانند بر تولید و عملکرد پروتئین تأثیر بگذارند.

تیمی از محققین به رهبری شیمیدانان ایالت پن، مدل‌سازی کردند که چگونه تغییرات ژنتیکی که سرعت سنتز پروتئین را تغییر می‌دهد، اما نه توالی اسید‌های آمینه که پروتئین را تشکیل می‌دهند، می‌تواند منجر به تا زدن نادرست شود که سطح فعالیت پروتئین را تغییر می‌دهد، و سپس مدل‌های خود را به صورت تجربی تأیید کردند.

نتایج نشان‌دهنده اهمیت سینتیک - سرعت سنتز پروتئین - علاوه بر توالی برای تعیین ساختار و عملکرد پروتئین است و می‌تواند پیامد‌هایی در زمینه‌هایی مانند بیوداروسازی برای تنظیم دقیق فعالیت پروتئین‌های سنتز شده داشته باشد.

پروتئین‌ها از رشته‌های بلندی از اسید‌های آمینه تشکیل شده اند که سپس به ساختار‌های عملکردی سه بعدی تبدیل می‌شوند. هر اسید آمینه توسط سه حروف در الفبای DNA A، T، C و G به نام کدون رمزگذاری می‌شود، اما افزونگی در سیستم وجود دارد به طوری که بیش از یک کدون می‌تواند با همان اسید آمینه مطابقت داشته باشد.

بنابراین، جهشی که توالی DNA یک ژن را تغییر می‌دهد، اگر جهش منجر به یک «کدون مترادف» شود، لزوماً توالی پروتئین رمزگذاری شده را تغییر نمی‌دهد. برای ساختن یک پروتئین، ابتدا DNA موجود در هسته سلول به یک RNA پیام رسان (mRNA) رونویسی می‌شود. سپس mRNA به خارج از هسته منتقل می‌شود و در آنجا توسط یک اندامک سلولی به نام ریبوزوم به یک پروتئین نوپا تبدیل می‌شود. پس از ترجمه، پروتئین به شکل عملکردی نهایی خود تا می‌شود.

اد اوبراین، پروفسور شیمی گفت: ما از «مترادف» و «بی‌صدا» به جای یکدیگر برای توصیف جهش‌هایی استفاده می‌کردیم که توالی پروتئین را تغییر نمی‌دهند، زیرا تصور می‌شد که عملکرد پروتئین را تغییر نمی‌دهند؛ و یکی از اعضای موسسه علوم محاسباتی و داده در ایالت پن و یکی از رهبران تیم تحقیقاتی. اما، مدتی است که می‌دانیم همه جهش‌های مترادف ساکت نیستند.

بیش از دو دهه پیش، نشان داده شد که جهش‌های مترادف می‌توانند فعالیت پروتئین‌ها را کاهش دهند، اما هنوز مشخص نبود که چه اتفاقی در سطح مولکولی می‌افتد تا این تغییر را ایجاد کند.

تیم تحقیقاتی از یک رویکرد مدل‌سازی چند مقیاسی استفاده کرد، با استفاده از تئوری و محاسبات برای شبیه‌سازی آنچه در سطح مولکولی در طول سنتز پروتئین اتفاق می‌افتد، برای پیش‌بینی تغییرات در ساختار پروتئین که می‌تواند ناشی از جهش‌های مترادف باشد و در نتیجه فعالیت پروتئین را تغییر دهد. مقاله‌ای که این تحقیق را توصیف می‌کند امروز (۵ دسامبر) در مجله Nature Chemistry منتشر خواهد شد.

یانگ جیانگ، استادیار پژوهشی شیمی در ایالت پن و اولین نویسنده این مقاله، می‌گوید: به دلایل مختلفی، برخی از کدون‌ها با سرعت‌های مختلف توسط ریبوزوم ترجمه می‌شوند. برای سه آنزیم مختلف - پروتئین‌های تخصصی که واکنش‌های بیوشیمیایی را کاتالیز می‌کنند - یک نسخه از mRNA متشکل از کدون‌های با ترجمه سریع و یک نسخه متشکل از کدون‌هایی که به آرامی ترجمه می‌شوند شبیه‌سازی کردیم و سپس تولید پروتئین نوپا را مدل‌سازی کردیم که چگونه پس از ترجمه تا می‌شود؛ و فعالیت آن.

پیش‌بینی‌های تیم برای تغییرات در فعالیت پروتئین با نتایج تجربی که قبلاً برای یکی از آنزیم‌ها اندازه‌گیری شده بود مطابقت داشت. سپس آزمایش‌هایی برای دو آنزیم دیگر انجام شد که با تغییرات فعالیت پیش‌بینی‌شده توسط مدل‌سازی‌شان مطابقت داشتند. آن‌ها سپس ساختار‌های پروتئینی پیش‌بینی‌شده و مسیر‌های تاشو را از مدل‌های خود بررسی کردند تا تغییراتی را در سطح مولکولی که می‌تواند منجر به تغییرات در فعالیت شود، شناسایی کنند.

جیانگ می‌گوید: در مدل‌های خود، کلاس جدیدی از پروتئین‌ها را پیدا کردیم که به اشتباه تاخورده شدند که آن را «درهم‌تنیدگی کمند غیرکووالانسی» می‌نامیم. اساساً، بخشی از پروتئین یک حلقه بسته تشکیل می‌دهد و یک انتهای پروتئین به اشتباه از حلقه عبور می‌کند و برای مدت طولانی به دام می‌افتد.

محققان دو دلیل بالقوه را پیشنهاد می‌کنند که این شکل از تا زدن اشتباه می‌تواند فعالیت پروتئین را کاهش دهد. اول، تا شدن اشتباه در نزدیکی محل فعال آنزیم‌ها رخ می‌دهد که می‌تواند فعالیت آن را مختل کند. دوم، در حالی که سلول‌ها مکانیسم‌هایی به نام چاپرون دارند که می‌توانند پروتئین‌های تا شده را دوباره جمع کنند یا حذف کنند، این ساختار‌های خاص تا شده ممکن است به اندازه کافی ظریف باشند که توسط سیستم چپرون شناسایی نشوند و می‌توانند در سلول باقی بمانند، زیرا تغییرات مشاهده شده به بخش زیادی از پروتئین نیاز دارد. به منظور اصلاح آن‌ها آشکار شود.

اوبراین گفت: «بنابراین، سؤال این است که چگونه این اتفاق می‌افتد؟» و ما می‌توانیم از مدل‌های خود برای دنبال کردن مسیر تاشوی پروتئین برای رفع این مشکل استفاده کنیم. ما نقاط عطف را در حین تا شدن می‌بینیم که در آن پروتئین می‌تواند مسیری را طی کند که به پروتئینی که به درستی تا شده می‌رسد یا مسیری را طی کند که به درهم تنیدگی کمند منتهی می‌شود. ما این را «پارتیشن‌بندی جنبشی» می‌نامیم. به نظر می‌رسد سرعت یا آهستگی پروتئین ترجمه می‌شود - سینتیک فرآیند - به نظر می‌رسد روی مسیری که پروتئین بیشتر در پیش می‌گیرد تأثیر می‌گذارد.

این بینش‌های جدید در مورد اینکه چگونه سینتیک سنتز پروتئین می‌تواند بر ساختار و عملکرد پروتئین تأثیر بگذارد می‌تواند در زمینه‌هایی از بیوشیمی گرفته تا بیوتکنولوژی و پزشکی تأثیر داشته باشد.

اوبراین گفت: پارادایم غالب در زمینه تاخوردگی پروتئین این بوده است که توالی ساختار را تعیین می‌کند. نتایج ما توضیح و تصویری از چگونگی کنترل سینتیک ساختار و عملکرد پروتئین را ارائه می‌دهد. این برای هر زمینه‌ای که سنتز پروتئین را شامل می‌شود، پیامد‌هایی دارد. تا کردن نادرست پروتئین همچنین به برخی از بیماری‌های انسانی کمک می‌کند، بنابراین کار ما نشان می‌دهد که ممکن است یک دسته کاملاً جدید از اهداف دارویی برای توسعه دارو‌های آینده وجود داشته باشد.